【然而，美好的时光总是短暂易逝。没过多久，令人意想不到的事情发生了——娥皇突然间病倒了！这一突如其来的变故让所有人都措手不及。
尽管李煜立刻召集了众多名医前来诊治，但娥皇的病情却始终不见好转，反而日益沉重。
紧接着发生的两件事，给娥皇本就脆弱不堪的身体带来了致命的打击。
其一，娥皇那年仅四岁的幼子李仲宣，一日竟在佛像前玩耍时，不小心被一只猫触动而掉落的大琉璃灯所惊吓，最后受惊悸而早夭。
祸不单行，就在娥皇还沉浸在丧子之痛中的时候，又一件残酷的事实摆在了她的面前。
一次偶然的机会，娥皇竟然意外地发现了自己的亲妹妹与后主之间的私情。这个惊人的秘密如同晴天霹雳般击中了娥皇的心，使得她原本就已经千疮百孔的心灵彻底崩溃。
接二连三的打击终于压垮了娥皇最后的一丝生机，她的病情急剧恶化。
纵使李煜想尽办法想要挽救爱妻的性命，但终究无力回天。
最终，在那个寒风凛冽的十一月里，娥皇带着满心的伤痛和无尽的遗憾，永远地离开了人世，享年仅二十九岁。
在她死后一月间，李煜形销骨立，悔恨不已，怀着哀痛与愧疚写下了他最长篇的传世之作《昭惠周后诔》：
执子之手，与子偕老。今也如何，不终往告？
呜呼哀哉，志心既违，孝爱克全。
殷勤柔握，力折危言。遗情盼盼，哀泪涟涟。
何为忍心，览此哀编。绝艳易凋，连城易脆。
实曰能容，壮心是醉。信美堪餐，朝饥是慰。
如何一旦，同心旷世？呜呼哀哉！
此文中共用了十四个“呜乎哀哉”，二十二个“哀”字，其中“抆血抚榇，邀子何所”、“吊孤影兮孰我哀？
私自怜兮痛无极”等句极言后主心中的酸楚悲痛。
在娥皇死后，后主自制诛刻之石，与娥皇所爱的金屑檀槽琵琶同葬于懿陵。
大周后自十九岁嫁于后主，两人志同道合、感情深笃，可后主竟在娥皇病重时私通其妹，这让娥皇此生不能释怀。
南唐书中记载娥皇对此事的反应是娥