陵援引刘邦白马之盟而强烈反对，陈平和周勃却赞成。退朝后，王陵责备陈平、周勃，说：“当初与高帝歃血为盟的时候，你们难道不在场吗？如今高帝驾崩，太后临朝，想封吕氏为王，你们却讨好太后，背弃盟约，有何面目见高帝于地下？”陈平、周勃说：“在朝堂上力争，我们不如您，但保全社稷、安定刘氏后裔，您就不如我们了。”王陵哑口无言。事后，吕后将王陵调任虚职太傅，而升陈平为右丞相，但实权掌握在左丞相审食其手中。
樊哙之妻吕媭对陈平抓捕樊哙之事怀恨在心，多次向其姐吕后进谗言说：“陈平为相非治事，日饮醇酒，戏妇女。”陈平听说后反而变本加厉地饮酒渔色。吕后得知后窃喜，曾召吕媭和陈平对质，说：“鄙语曰‘儿妇人口不可用’，顾君与我，何如耳！无畏吕媭之谗也。”但表面上寻欢作乐、深居简出的陈平却在暗中与陆贾谋划除掉诸吕之事，并按陆贾之计送给太尉周勃五百金，为其祝寿，与之结交。
吕后死后，陈平向周勃提议绑架郦商，让他说服吕禄交出北军兵权，并召来朱虚侯刘章辅佐周勃，诛杀掌控南军的吕产，最终平定诸吕之乱，迎立代王刘恒，是为文帝。论功行赏之际，周勃功居第一，陈平便称病将右丞相之位让与周勃，自己任左丞相，功居第二，获赐金千斤，增加食邑三千户。
10晚年善终
前179年（孝文帝元年）八月，汉文帝问右丞相周勃：“天下一岁决狱几何？”周勃答不出来。汉文帝又问周勃：“天下一岁钱谷出入几何？”周勃还是答不出来。左丞相陈平答得爽快：“有主者。陛下问决狱，责廷尉；问钱谷，责治粟内史。”身为宰相，不该样样琐事都管，宰相的责任是辅佐皇帝，“外镇抚四夷诸侯，内亲附百姓，使卿大夫各得任其职焉”。周勃很惭愧，觉得自己的能力远远不如陈平，再加上有人指点周勃急流勇退，就称病辞去相位，于是陈平就一人独相。
前179年（孝文帝二年岁首十月），丞相陈平去世，谥号为献侯。他生前曾言：“我多阴谋，是道家之所禁。吾世即废，亦已矣，终不能复起，以吾多阴祸也。”后来曾孙陈何果然因犯法被杀而除爵，另一曾孙陈掌因为是汉武帝卫氏家族的亲戚，但仍无法续封。
三、成就和影响