平定西南叛乱汉武帝刘彻驾崩后，西南部分地区开始不服汉朝统治，多次发生反叛。始元元年（公元前86年）夏，益州等地二十四邑夷民反汉，汉昭帝遣水衡都尉吕破胡，率军迅速将其平息，划分河内归属冀州、河东归属并州。始元四年（公元前83年），西南姑缯、叶愉等夷民部落再次起兵反汉，昭帝复命吕破胡率军征讨。由于吕破胡此次未能迅速进抵益州，致益州太守被杀，死伤四千余人。
始元四年（公元前83年）冬，为平定反叛，西汉朝廷又命汉朝将军王平、田广明率部征讨，并调句町侯毋波的亲兵武装配合，至始元五年秋，汉军捕斩夷民三万余人，虏获牲畜五万余头，遂平益州郡，钩町侯毋波斩首捕虏有功，封为句町王，封邑句町国，享受国县并置的特殊待遇。
经济在武帝晚期，因对外战争、封禅等造成国力严重损耗，发布《罪己诏》，及时扭转了对国内外的方针政策。昭帝即位后，延续了武帝末期与民休息的政策，对内继续休养生息，多次下令郡国官员以劝勉农桑为首要政务，并躬耕于钩盾弄田、上林苑，示民从事农桑，调动农民的生产积极性。为了减免穷困百姓的负担，昭帝多次颁布了减免田租、口赋及其他杂税的诏令，凡遇郡国遭受水旱及地震灾害，当年租赋徭役皆免，并颁布“令民得以律占租”的法令，废除了律外苛税。
同时，采纳盐铁之议时，贤良文学的意见，停止了酒类专卖，免去酒类专卖官吏；并罢不急之官，体民间疾苦。在昭帝一系列措施下，汉武帝奢侈无度、连年征战所导致的“海内虚耗，户口减半”的形势终于得以显著扭转。因此，昭帝之世，“百姓充实，四夷宾服”。
在外交上，关于北方边境：昭帝一方面加强北方戍防，多次击败进犯的匈奴、乌桓等，另一方面重新与匈奴和亲，并派使者要求放回苏武等人，以改善双方的关系。西南边境：加封钩町侯毋波为句町王，使其掌管封地句町国，以稳定西南的政局稳定。西域方面：因龟兹、楼兰联合匈奴，杀汉使官，元凤年间，派傅介子出使大宛前去问责，使龟兹王和楼兰王服罪，并于龟兹斩杀了匈奴使者。
元凤四年（公元前77年），昭帝再次派遣傅介子前往楼兰，傅介子以发放汉廷赏赐为名，携带黄金锦绣至楼兰，于宴席中