西域诸国5万人马，往攻龟兹，迫其国王谢罪并交出凶手姑翼，即斩杀之。西域历来是汉匈的第二战场。西域本匈奴势力范围，匈奴置僮仆都尉驻扎在焉耆一带，管辖西域诸国。汉武帝通西域、败匈奴、伐大宛后，声威亦远震此地，汉使往来不绝，并屯田渠犁。汉匈遂在西域形成了拉锯战，你来我往，此消彼长，情形至为复杂。武帝后期，因击匈失利和诏罢轮台之戍，汉势有所减弱，昭帝时，霍光遣傅介子计斩楼兰王，汉朝对西域的影响又有所加强。到了宣帝初年，汉匈仍以天山为界，南为汉朝势力范围，北则为匈奴。车师属于北道，为匈奴控制，对汉朝不敬。
宣帝亲政的第一年（地节二年，公元前68），即遣屯田渠犁的郑吉，发附近西域诸国兵1万余及屯田1500汉兵，往讨车师，击破降服之。匈奴派兵来战，郑吉领兵迎击，两军遭遇，匈奴竟害怕退去。后来，郑吉派遣300汉兵屯驻车师。不久，南道的莎车王弟呼屠徵，杀了亲汉国王万年与汉使奚充国，自立为王，并煽动南道诸国，叛离汉朝，南道因此阻断不通。
当时郑吉还在北道，恰奉宣帝派遣冯奉世正出使大宛途中。冯奉世果断行动，征发西域诸国兵15000余，进攻莎车，打下了都城，平定了南道，并把惊惧自杀的呼屠徵首级，一路传送到长安。此乃宣帝元康元年（公元前65）的事。冯奉世之后到了大宛国，国王对他尤其礼敬，因此还得到该国名马“象龙”，带回了长安。汉宣帝神爵二年（公元前60），匈奴日逐王先贤掸带着数万人投降汉朝，宣帝特派郑吉，发渠犁、龟兹诸国兵5万，前往迎降，一直护送至京师长安，路上有逃亡者，即斩杀。
郑吉破车师，降日逐王，声威大震西域，宣帝乃拜之为西域都护，封安远侯，兼护车师以西北道诸国。郑吉遂在西域中心，设置幕府，修筑乌垒城，距阳关2700余里，统领天山南北，汉朝号令得以正式颁行于辽阔西域。西域都护的设置，不仅是汉朝王朝，更是华夏史上一个划时代的大事件。从此之后，汉匈相斗七十余年，东自车师、鄯善，西抵乌孙、大宛，西域诸国尽归汉朝之列，张骞之始，郑吉之终，汉武之愿，汉宣实现。从此以后，天山南北广袤之土、雄阔之地，终属华夏之疆、中华之域。匈奴也更加衰弱，不敢再与汉争锋西域，以