顺了占据皖城的庐江太守刘勋。
孙策忧心刘勋成为第二个袁术，决定起兵攻打，于是拜周瑜为中护军，兼任江夏太守。
十二月，孙策军攻破皖城，俘获刘勋家人及其部下的男女亲族，其中桥公的两个女儿大乔、小乔都是国色美人，于是孙策自纳大乔，周瑜纳小乔。
攻下皖城后，周瑜跟随孙策接着进攻寻阳等地，打败回师救皖的刘勋以及赶来救援的黄祖，平定豫章等地，实力大增。
战争结束后，孙策命周瑜镇守巴丘，防范占据荆州的刘表东侵。
建安五年四月，孙策遇刺身亡，十八岁的弟弟孙权成为继承人。
当时孙氏政权尚未巩固，阵营中人心不定，周瑜带兵赶来吴郡奔丧，担任中护军，和长史张昭一起把很多行程事务分管起来，全力辅助孙权。
当时孙权只有将军的封号，众人对他的礼节大都很简单，只有周瑜采用君臣的礼节，以示对孙权的支持。
当时鲁肃因为来江东以后没有得到重用，也想要投奔别处。
周瑜引用东汉马援的话当今之世，非但君择臣，臣亦择君来告诫鲁肃，认为孙权会是很有作为的领袖人物。
在周瑜的劝告下，鲁肃打消了离开江东的念头。
不久之后，周瑜把鲁肃推荐给孙权，交谈之后，孙权对鲁肃的见识十分赞赏，由此开始重用。
建安七年，曹操在官渡之战打败袁绍后，下书命令孙权送人质入朝。
孙权便召集群臣会商，大臣们众说纷纭，张昭、秦松等重臣犹豫再三，不能决断。
周瑜坚决反对向曹操屈服，他认为，江东自然环境优越，交通便利，兵精粮多。
具备割据条件，完全不应该向曹操低头，送去人质反而会陷入被动，受到曹操的钳制，不如静观其变，以待天命。
周瑜的意见得到了孙权母子的一致赞同，孙权的母亲还叮嘱孙权说。
周瑜只比孙策小一个月，自己像看待儿子一样看待周瑜，也希望孙权像对待兄长一样对待他。
孙权对周瑜一直非常信任，寒暑赏赐周瑜的衣服都有百领之多，为众将所不及。
“周瑜的表现也非常忠诚，曹操曾经派蒋干前去游说周