在对明朝示威，同时探知明朝的虚实。于是朱元璋以哈密地方阻遏西域各国来往贡使，同时半道邀劫贡物为理由，派左军都督金事刘真、宋晟进攻哈密国。
此时的明军哪里是小小的哈密能够抵挡的，哈密城很快被攻破，兀纳失里向西逃亡，并向明廷上贡请罪，自觉成为明朝的藩属国。
然而蒙元时期的西北战乱太多，杀伐过重，使得河西地区几乎成了赤地千里的无人区，明军暂时无力在此成规模驻军。于是明军打下哈密城，逼迫兀纳失里服软后就撤退了。
1397年，朱元璋在今新疆和田地区设置罕东卫，对当地进行羁縻统治，进而完成对哈密地区的包围。
明成祖朱棣即位后，承继了经略西北的方针。
1403年，他派遣使臣亦卜剌金前往哈密抚谕哈密国新王安克帖木儿。当时朝臣提议延续元朝的做法，将他封为肃王，以彰显明朝取代元的统治后能够继承元的版图。但是朱棣觉得封他一个新的王，不影响我承继西北疆土，于是在1407年将安克帖木儿封为忠顺王，意在突出哈密对明朝的忠顺之心。
尽管在名义上进行了册封，明廷对哈密国的控制力还不强。而草原上的鞑靼首领鬼力赤与明朝作对，不满哈密内属明朝，派人将安克帖木儿毒死。
朱棣在派人去征得哈密地方势力的同意后，将多年前俘获的哈密王子脱脱送到哈密，继承忠顺王的王位。
然而当地势力只是因为畏惧明朝的势力而同意脱脱继承王位的，内心并不认可这位新主。
哈密旧王母为代表的地方势力在脱脱上位后，采取各种手段排挤他，最终将他赶出了哈密。
朱棣原本是想搞区域自治，只要你们认同脱脱当王，其他的事情你们都可以自己做主，朝廷不加干涉。结果当地势力敬酒不吃吃罚酒，朱棣下诏狠狠训斥了王母与大小头目。
为了保证对哈密的控制力，朱棣在哈密设置新的哈密卫，派长史、纪善等朝廷官员协助脱脱管理哈密，实际上是替脱脱把控哈密的政务和律法。
有官员提议在哈密驻军，设置把总之职。但是朱棣出于怀柔远人的思想，考虑到当时没有能够威胁明朝西北疆域的势力，而哈密本地的政局和民族关系又比较复杂，拒绝了