。王敦凭借拥戴司马睿建立东晋的功绩，以及掌握的军事力量，对朝廷政策产生重大影响，甚至凌驾于皇权之上。
司马睿试图通过各种手段约束和削弱士族特权，以维护皇权的尊严和中央集权，但这种努力在王敦的反叛面前显得尤为无力。太宁元年（322年），王敦以清君侧为名起兵反叛，史称“王敦之乱”，这是司马睿在位期间最严重的皇权挑战事件，不仅暴露了东晋皇权的虚弱，还预示着未来数十年间门阀士族与皇权的激烈斗争。
面对王敦之乱，司马睿虽竭力应对，却因实力悬殊、人心不齐而难以彻底平息叛乱。这次叛乱给司马睿带来了沉重的心理打击，长期的压力和忧虑使他的身体状况每况愈下。最终，在无尽的困扰和绝望中，司马睿于太宁元年（322年）因心力交瘁，带着未能彻底稳定国家、强化皇权的遗憾，在建康宫中病逝，享年仅47岁，结束了他短暂却充满挑战的帝王生涯。他的离世，既是对东晋初年复杂政治环境的真实写照，也进一步揭示了皇权与士族权力博弈的残酷现实。
综上所述，司马睿作为东晋的开国皇帝，以其独特的政治智慧和历史机遇，在民族危机与家族命运交织的关键时刻，领导了一次成功的政治重组与文化迁徙，不仅延续了晋朝的法统，更是在江南构建起了一个新的文明中心，对后续中国历史的发展产生了深远影响。然而，他个人的悲剧色彩同样鲜明，终究未能实现皇权的完全独立和稳固，这成为了东晋乃至整个六朝时期皇权与门阀士族之间复杂博弈的一个缩影。