根据古代礼法与先例，提出应将兴献王尊为“皇叔父兴献大王”，并让崇仁王朱厚炫承袭兴王之位，以兼顾皇统正统性和私亲情感。毛澄的建议旨在平衡皇家礼法与人伦情感，但明世宗对此表示强烈不满，认为这降低了对其生父的尊崇程度。
面对皇帝的不满，毛澄并未妥协，而是多次召集大臣商议，重申根据儒家礼法和前朝案例，坚持认为应保持皇统的纯洁性，尊孝宗为皇考，兴献王为皇叔父，同时抬高兴献王的尊崇地位至极致，以彰显其特殊性。毛澄还引用程颐等人的论述来支撑其观点，强调过继为皇室成员后，应遵循特定的礼法规则。
然而，明世宗决心要给予生父更高的尊荣，加之张璁等官员的支持，使得毛澄等人的意见难以被采纳。明世宗要求进一步探讨，毛澄在压力之下，与内阁大臣协商后，提出了折中方案，即加称兴献王为帝，王妃为后，但仍遭到皇帝拒绝。
这场“大礼议”最终在皇帝的坚持与毛澄等朝臣的反复争议中，以明世宗通过慈寿皇太后的旨意，加封兴献王为兴献帝，王妃为兴国太后告一段落，但毛澄等人的坚持与反对意见，反映了明代士大夫对于礼法传统的坚守与皇权意志之间的冲突。
七、病重辞世
嘉靖元年（1522年），毛澄在朝廷中的角色显得愈发重要，同时也承受着前所未有的压力。年初，清宁宫后三小宫遭受火灾，毛澄借此机会再次表达了自己的意见，与其他大臣的劝阻声浪汇聚，暂时阻止了可能引起更多争议的行动。春季，毛澄作为《武宗实录》的副总裁，承担起繁重的编纂工作，几乎每日朝会后即投身史局，夜以继日，勤勉不辍。在完成尊号礼典及记录迎驾功勋后，他被加封太子太傅，其子也被荫庇，但毛澄五度辞让，彰显其谦退之德。随后，他又受命主持明世宗大婚的选妃事宜，虽过程中遭遇宦官干预，但在发现不公后，他迅速行动，以事实为依据，及时上奏，避免了潜在的风波。
然而，长期的辛劳和压力，加上原有脾胃疾病的困扰，使毛澄的健康状况急剧恶化。特别是在迎接明世宗和商讨礼节期间，他的体力与精神消耗巨大。到了秋季，他已病倒，甚至在早朝时出现了晕厥现象。兼职史官工作期间，家庭的不幸更令其病情雪上加霜。面对日益严重的病情，毛