期间对李福达的判决存在失误，被认定为误判重罪，这一事件导致他被罢官，不得不返回家乡，结束了他在宁夏的巡抚生涯。
毛伯温的第一次低谷并没有持续太久。嘉靖十一年（1532年），在其他官员的推荐下，他得以复职，朝廷任命他为山西巡抚，不久又改任他为顺天府巡抚。然而，两次巡抚的任命，毛伯温均未赴任，原因未详，可能是出于个人考量或是对当时政治环境的判断。最终，朝廷安排他处理都察院的事务，这在一定程度上表明了朝廷对他的信任并未完全消失。
然而，毛伯温的官运依然多舛。嘉靖十二年（1533年），他再次获得了晋升，成为左副都御史。然而，这次晋升并未给他带来长久的安稳。赵王府的族人朱佑椋对毛伯温发起了攻击，指控他的一些行为，导致他再次被解除官职，接受考察。这次打击尤为严重，最终，毛伯温被彻底解除了职务，这意味着他暂时退出了中央权力的核心圈。
三、出征安南
嘉靖十五年（1536年）至嘉靖十九年（1540年），毛伯温在处理安南问题上的外交手腕，展现了其深邃的政治智慧和卓越的军事策略。面对安南国王孙黎宁的求援和莫登庸的篡权，毛伯温在明世宗的支持下，采取了一系列审慎而果断的措施，最终实现了安南的和平解决，避免了不必要的战争。
起初，明世宗计划派遣使节向外国颁布诏书，以庆祝皇子朱载壡的诞生，礼部尚书夏言提议讨伐多年未朝贡的安南。毛伯温被任命为右都御史，与咸宁侯仇鸾准备出兵。但毛伯温以父丧在身为由推辞，明世宗并未准许，直至嘉靖十六年（1537年），毛伯温抵京，提出了应对安南问题的六条方略。恰逢安南国王孙黎宁遣使诉苦，请求明朝出兵，明世宗命令毛伯温暂缓出兵，转而调查实情，并让毛伯温协助办理都察院事务。
在嘉靖十七年（1538年），随着安南内部局势的变化，莫登庸主动示弱，请求宽恕，毛伯温再次被委以重任，升任兵部尚书，但因朝中意见分歧，出兵计划一度搁置。直至嘉靖十八年（1539年），毛伯温被派遣总督宣府、大同、山西军务，其间，他不仅加强了边防，还招募士兵屯田，永久免除田赋，大大增强了边疆的防御能力。
嘉靖十九年（