1540年），毛伯温等人进驻南宁，采取软硬兼施的策略，一方面宣布明朝将支持黎氏子孙复国，另一方面悬赏捉拿莫登庸父子。莫登庸恐惧之下，派使臣求和，毛伯温则借机传达天子的恩威，成功收取了安南地图、户籍，并暂时让莫登庸归还部分领土，最终促成了安南的和平解决。明世宗对此大为满意，将安南国改为安南都统使司，任命莫登庸为都统使，毛伯温也因此加官为太子太保。
四、整饬边防
嘉靖二十一年（1542年），毛伯温在结束了安南之役后，回归朝堂，继续承担起都察院的重任。然而，边关的频繁警报提示着他，边防体系亟需一次全面的审视与革新。毛伯温敏锐地意识到，仅靠传统的防御机制已难以应对日益复杂的边疆局势，他提出了修建京师外城的建议，旨在构建更为坚固的首都防线。尽管这一提议在初期遇到了来自给事中刘养直的反对，指出修庙工程已耗资巨大，但毛伯温的坚持与远见最终说服了明世宗，使得边防建设得以推进。
同年十月，兵部尚书张瓒的去世，为毛伯温提供了一个施展军事才能的舞台。张瓒在位期间，军事设施荒废，边防体系漏洞百出，毛伯温临危受命，代理兵部事务。他迅速召集朝臣，共同商讨边防改革方案，最终提出了涵盖二十四项具体措施的防边建议，涉及军事训练、武器装备、边关管理等多个方面，极大地提振了边防军纪，为边疆稳定奠定了坚实基础。
毛伯温的边防革新不仅局限于军事层面，他还着眼于财政的合理分配与机构的精简。面对言官提出的核实军力与内府人员的建议，毛伯温积极响应，提交了二十多项裁减冗员的提案，触及了包括锦衣、腾骧卫在内的多个部门，甚至深入到御马、内官、尚膳监等长期被宦官把持的敏感领域。这一系列大胆的改革举措，虽然在短期内改善了朝廷财政状况，却也触怒了朝中权贵，尤其是宦官集团，为毛伯温日后的政治生涯埋下了隐患。
嘉靖二十二年（1543年），毛伯温的边防建设再次得到明世宗的认可，他被委以总督宣、大、山西军务的重任，负责全面整饬北方边防。在这一时期，毛伯温不仅推动了大同五堡的重建与驻军，进一步强化了边疆的防御网络，还因其卓越的军事成就被加封为太子少保，成为嘉靖朝边防建设