与申时行同为南直隶人士，彼此间的关系十分紧密，而王锡爵更是由御史李植等人推荐入阁，原本意图是牵制申时行，结果却成为了申时行的坚定支持者。余有丁和王家屏在这样的联盟面前显得势单力薄，不得不依附于申时行的势力之下。申时行借此有效掌握了内阁的主导权。
然而，申时行的执政并非一帆风顺。在张居正去世后，反对派对他的政策进行了清算，神宗皇帝甚至下令追革张居正的官衔，废止其改革措施。申时行虽然并不完全赞同张四维对张居正的全面否定，但在接任首辅后，为了稳定局势，他还是选择了宽大处理，起用了稳重守成的官员，开放言路，这一系列举措赢得了朝中大部分官员的赞许。
但是，随着言路的开放，御史、给事中等言官变得活跃起来，他们开始对张居正执政时期的政策进行批评，甚至波及到了申时行本人。申时行起初试图以宽容的姿态应对，但内心的不满逐渐积累，最终爆发。从万历十二年（1584年）开始，申时行开始直接对抗言官，尤其是针对那些批评张居正并且间接指责他本人的言论，他采取了强硬的措施，力求贬黜这些官员。
一个典型的案例是“高启愚案”。御史丁此吕指控礼部侍郎高启愚在主持南直隶乡试时，通过题目《舜亦以命禹》暗示张居正当皇帝，这一指控直接触及了申时行的底线。申时行认为这种含糊不清的指控不应成为迫害官员的理由，他和吏部尚书杨巍联手，建议将丁此吕调离京师，但这一提议引起了言官们的强烈反弹，导致了一场激烈的争斗。
神宗皇帝最初支持申时行，但面对言官的持续抗议，他改变主意，决定罢免高启愚，保留丁此吕的职位。申时行见状，与杨巍一同提出辞职，以此向神宗施压。许国作为申时行的盟友，也 上 疏 辞官，进一步加剧了局势的紧张。最终，神宗维持了原判，将丁此吕贬出京师，但这并没有平息言官与阁臣之间的对立，双方的矛盾反而更加尖锐，内阁与言官之间的斗争达到了高潮。
五、皇储问题
万历年间，明朝宫廷内围绕皇储问题爆发了一场激烈的政治风暴，这场风暴的核心是神宗皇帝对皇长子朱常洛与宠妃郑贵妃之子朱常洵的偏爱。朱常洛的母亲，王氏，原是慈圣皇太后身边的侍女，一次偶然的机会