三党的崛起，特别是方从哲的门生亓诗教，作为齐党成员，其影响力日益显着，加剧了朝廷内部的派系斗争。
方从哲执政期间，皇帝的怠政倾向愈发明显，国家机器运转不畅，从中央到地方，各级官员大量空缺，国家政务陷入瘫痪状态。[6]与此同时，边疆危机不断升级，万历四十六年（1618年），大清军队攻占抚顺，朝野震惊，但皇帝的应变措施迟缓无力。[7]方从哲之子方世鸿的杀人案更是让其陷入舆论漩涡，尽管方从哲请辞，但皇帝并未批准。
面对国家的重重危机，方从哲的应对显得乏力且被动，他虽多次请求罢免，但皇帝的挽留让他难以抽身。在辽东战场，明朝军队连连失利，方从哲虽上奏请求对策，但皇帝的冷漠回应使局势进一步恶化。辽阳的失陷，被视为明朝灭亡的前兆，而方从哲作为辅政首辅，难辞其咎。
万历四十八年（1620年），当皇帝病重之时，方从哲与九卿台谏共同询问皇帝病情，直至皇帝驾崩，方从哲参与了接受遗命的重要过程。然而，方从哲在位期间的作为，被后世评论家视为明朝衰亡的重要原因之一。
四、红丸大案
郑贵妃，出于对福王往事的担忧，试图通过赠送珠宝与侍姬来讨好新帝，其中李氏尤其得宠。郑贵妃进而请求册封李氏为皇后，李氏亦为郑贵妃求封太后，这一系列举动在宫廷内外引发轩然大波。光宗皇帝于九月初六日已感不适，至八日病情加重，此时方从哲被皇帝命令册封郑贵妃为皇太后。然而，侍郎孙如游的激烈反对最终阻止了这一封号的实现。
随着光宗病情的恶化，关于宦官崔文升进献泻药导致皇帝健康急剧下降的传言在京城中流传开来。给 事 中杨涟率先弹劾崔文升，并将矛头指向方从哲，暗示其在事件中负有责任。在众臣的压力下，方从哲不得不采取行动，他向光宗进言慎用药石，但皇帝的病情并未因此好转。
九月十九日，新任内阁大臣刘一燝与韩爌上任，此时光宗的病情已十分危急。两天后，光宗召见方从哲、刘一燝、韩爌及其他重要官员，皇帝已无法正常进食，但仍坚持下旨册封李选侍为皇贵妃。在九月二十五日的再次召见中，光宗表达了对皇长子的期望，希望诸臣辅佐其成为明君，并提及了自己的身后事。