立场和行动，也被列为东林党党魁，成为了魏忠贤打击的目标。
七、二度为相
叶向高在离开政坛六年之后，于明光宗即位时受到了特别诏书的召唤，不久明熹宗登基，再度下诏急召叶向高回京复职。面对皇命，叶向高虽多次上疏推辞，均未获准。天启元年（1621年）十月，叶向高重回朝廷，被授予中极殿大学士之职，再度出任内阁首辅。在复出之初，叶向高便向熹宗表达了他对奏章流程的看法，强调了自己在神宗朝时的角色，即奏章由他亲自草拟，即便是熹宗有意愿实施某项政策，也需通过中使传达，若有异议，他会据理力争，而神宗往往能够接受他的意见，不会强行颁布旨意。他建议熹宗谨慎对待诏书的发布，所有事宜都应先由内阁草拟上报，熹宗欣然接受了这一建议，并很快采纳了叶向高的请求，拨付二百万两帑银用于东西战事，这显示了叶向高在朝中的影响力。
熹宗初登基时，朝廷中不乏贤能之士，朝野上下都寄希望于新帝能带来国家的治理与振兴。然而，年轻的熹宗尚不能辨明忠奸，逐渐被魏忠贤和客氏等人操控。魏忠贤与客氏合谋，先是杀害了太监王安，随后排挤了吏部尚书周嘉谟、言官倪思辉等忠良，大学士刘一燝也因不堪忍受奸佞的排挤而请求离职。叶向高敏锐地察觉到朝廷风向的变化，上疏指出客氏进出宫闱无度，而顾命大臣刘一燝的地位竟不如一个乳母，导致朝臣揣测圣意无所适从，这样的趋势必须制止。
叶向高对魏忠贤的批评激起了后者强烈的不满和报复心理。随后，刑部尚书王纪遭贬黜，礼部尚书孙慎行、都御史邹元标亦相继受到攻击被迫离职。叶向高试图为邹元标辩护，却未能扭转局势，无奈之下，他请求与邹元标一同离职，以示抗议。熹宗并未批准叶向高的请求，但这一举动却让魏忠贤对叶向高的嫉恨愈发加深。
叶向高在第二次担任内阁首辅期间，虽然尽力维护朝政的清明与公正，但面对魏忠贤等人的权势膨胀，他的努力显得力不从心。晚明政坛的腐败与混乱，使得像叶向高这样试图匡扶正义的大臣，不得不在权谋与党争中艰难前行。
八、对抗宦官
叶向高在第二次出任内阁首辅期间，面临着与前一次截然不同的政治环境。此时的皇帝熹宗年幼，朝政