承畴和总理王家桢的配合，但在杨嗣昌看来，王家桢能力平平，无法胜任重任，于是经由密友礼部侍郎姚明恭的推荐，向崇祯帝举荐了两广总督熊文灿接替六省总理。熊文灿在围剿农民军方面颇有建树，使得各地督抚在杨嗣昌的指挥下对农民军的围剿取得了明显进展。
到了崇祯十一年（1638年）二月，湖广地区的农民军领袖刘国能、张献忠先后接受熊文灿的招抚，但杨嗣昌基于父亲杨鹤招抚失败的经验，对张献忠等人持怀疑态度，主张他们必须“杀贼自效”才能获得信任。然而，崇祯帝和熊文灿急于求成，对张献忠的信任超过了杨嗣昌的警告。结果，刘国能确实效忠明朝，而张献忠则是假装投降，最终与李自成联手，对明朝造成了致命打击。
在杨嗣昌的战略指导下，农民军的势力一度受到严重打击，尤其是李自成，在洪承畴和孙传庭的追击下，到崇祯十一年（1638年）十一月时，仅剩十八骑逃往商洛山中，形势看似一片大好。然而，杨嗣昌所期待的“十年不结之局”即将收尾之际，农民军的再度崛起彻底改变了明朝的命运，使得杨嗣昌的努力最终未能挽回明朝的颓势。
四、和戎失利
在杨嗣昌担任兵部尚书期间，他不仅致力于平定国内农民起义，同时也着手处理明朝面临的外部威胁——满清。崇祯十一年（1638年），杨嗣昌主张“攘外必先安内”，认为应先与清议和，以减轻外部压力，集中力量应对国内的农民军。五月，崇祯帝在中极殿举行策试，主题围绕“剿兵难撤、敌国生心”。杨嗣昌在策论中巧妙引用历史上的天象异象与异族关系，如东汉日蚀火星与南匈奴的议和，以及宋太宗月蚀荧惑与辽军战败的故事，以此暗喻其对清和议的立场。尽管朝中多数大臣反对，但崇祯帝对杨嗣昌的主张颇为赏识，加之杨嗣昌无党无偏、勇于担当，皇帝对他的信任进一步加深，六月便将其提拔为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，继续执掌兵部事务。
事实上，杨嗣昌早已在私下里推动议和事宜。同年三月，辽东巡抚方一藻派遣盲人卦师周元忠前往沈阳，试探满清口风，皇太极对周元忠礼遇有加，并表示若议和达成，将撤兵东归。杨嗣昌得知后，立即建议崇祯帝授权方一藻和太监高起潜便宜行事，推进议和。皇太极的回信