于朝廷认为尚之信难以驾驭，决定撤销尚可喜的藩王地位，撤藩的决定引发了三藩之乱。
三藩之乱爆发时，平西王吴三桂打出“兴明讨虏”的旗号起兵反清，云南、贵州、福建、江西、广西等地纷纷响应，连同靖南王耿精忠也加入叛乱行列。此时，尚可喜虽然年迈且身患疾病，但他坚决拒绝参与叛乱，继续效忠清朝。康熙帝见此情况，命令尚可喜留守广东，并晋升其子尚之信为镇南王，次子尚之孝为平南大将军。
在三藩之乱期间，广东地区面临严重的威胁，尚可喜面临着内外交困的局面。一方面，广东内部出现了不少将领响应吴三桂的号召，如刘进忠、祖泽清等人举兵叛乱，沿海群岛也纷纷起事；另一方面，广东之外的省份几乎都被叛军控制。面对如此严峻的形势，尚可喜坚守广东，有效地牵制了叛军主力，使其无法全力北上进攻清朝的核心区域。
在此期间，广东曾数度陷入危机之中，清廷派遣援军进入广东，但两次在江西受阻。广东的十个郡中已有四个失守，广州城也岌岌可危。为了激励士气，尚可喜甚至准备好了自杀的方案，以防城市落入敌手。为了表彰尚可喜的忠诚，康熙十四年（1675年）正月，康熙帝晋封尚可喜为平南亲王。
在这一时期，尚可喜不仅需要抵御外部叛军的进攻，还要平定内部的叛乱。广东各地频繁出现叛乱，如博罗、河源、长宁、增城、从化等多个县相继发生叛乱。为了应对这些危机，尚可喜不得不分兵平叛，确保广东地区的稳定。
在生命的最后阶段，尚可喜意识到自己的日子已经不多，于是在康熙十四年（1675年）十二月，在广州镇海楼上召集画师，为自己绘制了七幅肖像画，以此作为留给后人的纪念。尚可喜的坚定立场和对清朝的忠诚为平息三藩之乱做出了重要贡献，也为清朝的统一奠定了基础。
七、软禁而死
康熙十五年（1676年）二月，尚可喜的长子尚之信趁父亲年老体弱之际，发动兵变围困了其父的府邸，夺取了广东的最高指挥权，并宣布响应吴三桂的叛乱。这一突如其来的变故使尚可喜感到极度震惊与悲愤，他一度想要悬梁自尽，但在身边人的阻止下才得以幸免。尚可喜深知自己效忠清廷的决心与家族的命运，因此对于儿子的背叛行