家不利。同年七月，吴三桂假装请求撤藩以试探朝廷的态度，康熙帝批准了他的请求。十一月，吴三桂在云南起兵反叛，杀害了云南巡抚朱国治，并迅速占领了多个战略要地，包括常德、长沙、岳州、澧州、衡州等地。吴三桂还派遣使者四处散布檄文，试图号召更多的人加入叛乱。很快，广西将军孙延龄、四川巡抚罗森等地方大员也纷纷响应，福建的耿精忠也随之反叛。短短几个月内，滇、黔、湘、桂、闽、川六省落入叛军之手，局势危急。
面对如此严峻的形势，康熙帝果断采取了策略应对。他决定坚决打击吴三桂，不允许任何妥协，同时对其他叛变者采取招抚政策，以分化敌军力量，孤立吴三桂。根据这个方针，康熙帝将湖南作为军事进攻的重点，派遣勒尔锦等将领率领大军驻扎在荆州、武昌等地，正面抵挡吴三桂，并向湖南发起进攻。同时，安亲王岳乐从江西出发前往长沙，与荆州、武昌的清军形成夹击之势。此外，康熙帝还大胆启用汉将和汉兵参与战斗。
到了康熙十五年（1676年），陕西的王辅臣和福建的耿精忠在清军的持续压力下先后投降。紧接着，广东的尚之信也在次年（1677年）归降。随着这些省份的平定，吴三桂的力量被大大削弱，仅剩湖南一隅之地。清军已经从江西方向围困长沙，吴三桂的失败已成定局。
康熙十七年（1678年）三月，吴三桂在衡州自称大周皇帝，但很快因忧愤成疾，在同年八月病逝。吴三桂死后，其部将拥立其孙吴世璠继位，并退守云南和贵州。此后，清军逐步收复湖南、广西和四川等地。最终，在康熙二十年（1681年）冬季，清军攻克昆明，吴世璠自杀，三藩之乱得以平定。
四、统一台湾
平定三藩之乱后，将台湾纳入清朝版图成为了康熙帝的重要目标之一。早在三藩之乱期间，郑经曾试图与耿精忠联手，派遣军队在福建沿海地区登陆，但随着耿精忠很快归顺清朝，郑经失去了盟友的支持，被迫退回台湾。康熙十九年（1680年），清军收复了郑氏政权所坚守的金门和厦门，这标志着郑氏政权在大陆上的立足之地彻底丧失。
康熙二十年（1681年），郑经去世后，台湾内部发生了政变，年仅十二岁的郑克塽继承了延平王位，实权却落入了郑克