路军中的各部将领都与清朝湖广等地总督佟养和派出的招降使者进行了接触。不久之后，李过、高一功率领的西路大顺军到达了湖北荆州地区，刘体纯与袁宗第、刘芳亮、田见秀、吴汝义、张鼐、党守素、蔺养成等人结盟，决心共同反清，并与李过、高一功合营。然而，不久之后，联盟内部出现了分化，田见秀、吴汝义、张鼐选择投降清朝，刘体纯和袁宗第也与李过、高一功分道扬镳。
在这年十一月十五日，刘体纯率领数万名士卒由荆州出发，进攻襄阳、承天（今湖北钟祥）等地。十二月十八日，刘体纯的部队攻克了樊城，并于次日进攻襄阳。但由于清军廊襄总兵王光恩的顽强抵抗，未能攻克襄阳。刘体纯随即率部北上，于十二月二十五日攻克了光化，并继续向北推进，经由河南邓州进入了陕西商洛地区。
三、联明抗清
顺治三年（1646年）二月，刘体纯率部占领了商州。不久之后，清陕西总督孟乔芳、定西大将军何洛会派遣军队进行反击，刘体纯的部队在战斗中失利，损失了一万多名将士。五月，刘体纯会合了原明朝将领孙守法的部队，共同进攻兴安州（今陕西安康县）。经过战斗，他们在三十日成功攻克了兴安州，并处决了清商洛道袁生芝、知州曲良贵等官员。随着兴安州的攻克，槌恂阳、紫阳等县也自动归附。刘体纯等人在当地设置了道、州官员，这是大顺政权瓦解后重新建立地方政权的一次尝试。然而，清肃亲王豪格随后在汉中地区击败了贺珍部，并命令贝勒尼堪统兵从汉中进攻兴安州。面对强大的清军，刘体纯选择主动放弃兴安州，率部南下进入四川。
在进军陕西失败后，刘体纯感到势单力薄，便率领部队转入湖南，与袁宗第、马进忠、王进才、牛万才等部会合。顺治五年（1648年），刘体纯的部队一度攻克了宝庆府，次年又攻占了澧州，并在湘西、黔东铜仁、四川酉阳一带活动。
顺治七年（1650年），刘体纯率部经湖北建始北上，于六月间攻占了湖北房县羊角寨，并处决了清知县李成铲。此后，刘体纯一直在川鄂交界的大江南北活动。顺治八年（1651年），他攻占了恩施，九年（1652年）与郝摇旗部先后攻占了房县、南漳、竹山、竹溪等地，十年（1653年）进攻了谷城，并从顺治