永历十一年、顺治十四年）八月，孙可望亲自率领十万大军从贵阳向驻扎在云南的大西军二号人物李定国发动进攻。当时，李定国与刘文秀的联军只有三万人，双方力量对比极为悬殊。面对强敌，李定国采取了诱敌深入的战略，使孙可望的部队一路未遇到任何抵抗，轻松地推进到了云南曲靖附近的交水河畔。此时，李定国和刘文秀的军队已经在河对岸布好了阵势，准备以逸待劳。
当孙可望的部队试图强行渡河时，双方展开了激烈的战斗。不久之后，刘文秀的骁将崇信伯李本高在战斗中战死，导致前锋受挫。孙可望站在高地上观战，看到李定国的军队气势受挫，便命令各营乘胜前进。然而，孙军后阵的白文选见李、刘两军处于不利局面，亲自率所部五千铁骑从后方冲向孙可望的军队。同时，孙可望的部将马唯兴也临阵倒戈，与白文选联合从孙可望的阵后发动突袭，接连攻破多个营地。许多孙军士兵脱下号衣，跪地高喊“迎晋王”，导致孙军阵脚大乱。看到大势已去，孙可望不敢恋战，立即撤退，最终十万大军只剩下了五十多名骑兵跟随他逃走。
战败后的孙可望本可以选择与李定国重归于好，联手抗清，或者承认失败，退出军政舞台，隐居以终。然而，孙可望未能压制住心中的怒火，选择跑到长沙投降清朝，希望借助清军的力量来复仇。
公元1658年（永历十二年、顺治十五年）二月，孙可望在长沙接受了清朝的册封典礼，随后被召进京见驾。五月二日，孙可望抵达北京。清廷派出了和硕简亲王济度、和硕安亲王岳乐等大批高官显爵出城迎接，场面相当隆重。第二天，顺治帝亲自在太和殿接见了孙可望，并在十天之内三次设宴款待，两次赐银共计一万二千两，另外还赐给他府第、解袍、朝衣、缎匹等。孙可望因此成为了清廷中备受宠爱的人物。
然而，孙可望降清的行为出卖了西南抗清武装的情报，导致李定国及其部下的抗清事业最终失败。清廷封孙可望为义王。
同年七月，孙可望得知失散多年的弟弟孙可升在上海的消息，非常高兴。他立即向清廷提出申请，要求使用官方的驿站系统将自己的弟弟一家接到北京团聚。这一请求却招致了清廷御史的猛烈抨击。御史们指出，孙可望最初作为张献忠的养子，在蜀楚地区制造了大