重新制定章程，这一态度得到了耆英等人的赏识，伊里布因此成为了决策过程中的重要人物。
五月，道光帝赏给伊里布四品顶戴，并任命他为乍浦副都统。在得到道光帝“相机办理，不必强攻”的密旨后，耆英授意伊里布加快与英军的谈判进程。伊里布急忙调来家丁张喜，希望通过他与英军讨价还价，加快投降的步伐。然而，英军并未因这些举措而停止进攻的步伐。
七月二十四日（1842年8月29日），耆英和伊里布代表清朝政府，在下关江面的英舰上与英军统帅璞鼎查签订了《南京条约》。这一条约的签订标志着中国开始沦为半殖民地半封建社会，对国家主权造成了严重的损害。
同年九月，道光帝任命伊里布为钦差大臣兼广州将军，赴广东办理中英交涉事宜。十一月六日，广州爆发了焚烧夷楼事件，道光帝立即下令镇压群众的反抗斗争，强调英国刚被安抚，边境不能再起战端。他命令伊里布务必使英国人信服，避免给他们提供任何借口。
当时，广东的反侵略斗争日益高涨，爱国士绅和民众纷纷组织人民武装进行操练，自发地进行反侵略斗争。伊里布到任后，采取了多种措施压制人民的反抗情绪，包括遣散壮勇，并逮捕了爱国知识分子钱江、何大庚入狱。这些举措激起了更大的反抗浪潮。
道光二十三年（1843年）二月初四日，伊里布在广州人民反侵略、反投降的高潮中，因惊忧过度而病逝。