十六年（1771年），毕沅升任陕西布政使，进一步巩固了他在地方治理中的地位。两年后，即乾隆三十八年（1773年），他被擢升为陕西巡抚。在这一时期，黄河、洛水、渭河相继泛滥成灾，毕沅果断决定开仓放粮赈济灾民，挽救了无数人的生命。此外，他还积极组织民众开垦荒地，达80余顷，并疏通渠道灌溉农田，促进了农业生产的恢复与发展。
毕沅不仅关注民生，还重视文化的传承与发展。他在陕西任职期间，特别注重保护历史文化遗迹，如缮修华岳庙等名胜古迹，并将征集的碑刻储藏于学宫之中，为后世留下了宝贵的文化遗产。他还设立了姬氏《五经》博士，负责祭祀文、武、成、康四王及周公墓，彰显了他对历史文化的尊重与传承。
乾隆四十一年（1776年），毕沅因政绩突出而被赐予花翎，这是对他工作的肯定。然而，在乾隆四十三年（1778年），由于处理高朴在叶尔羌私采玉石事件上的疏忽，毕沅受到了乾隆帝的严厉批评。此次事件虽未对毕沅的仕途造成严重影响，但也提醒他在处理政务时需更加谨慎。
乾隆四十四年（1779年），毕沅因母亲张藻去世而离职守丧。次年，陕西巡抚职位出现空缺，乾隆帝考虑到毕沅在西安任职已久，且守丧已近一年，特命其署理陕西巡抚。这一任命打破了常规，显示了乾隆帝对毕沅的信任。
乾隆四十六年（1781年），甘肃河州发生内乱，毕沅会同西安将军伍弥泰、提督马彪等人率兵前往平叛。事态平息后，乾隆帝赏赐毕沅一品顶戴。然而，同年，由于甘肃一些州县谎报灾情，毕沅未能及时上报，导致冒领赈济的问题暴露。毕沅为此请求罚款5万两白银以弥补损失，但仍遭御史钱沣弹劾。最终，乾隆帝在乾隆四十七年（1782年）褫夺了毕沅的一品顶戴，并将其降为三品。
尽管经历了短暂的挫折，乾隆四十八年（1783年），毕沅的顶戴得以恢复为一品，并在守丧期满后正式担任陕西巡抚。乾隆四十九年（1784年），面对甘肃再次发生的内乱，毕沅果断派遣军队进行镇压，再次展现出其在处理紧急事件方面的果敢与高效，赢得了乾隆帝的高度赞扬。
四、历抚豫荆
乾隆五十年（1785年）二月，毕沅被调