叛乱，攻破保康、来凤、竹山等地，并围攻襄阳。毕沅从辰州（今湖南沅陵）赶赴枝江进行镇压。虽然嘉庆帝一度下诏罢免毕沅的职务，但当他迅速攻克当阳时，嘉庆帝又恢复了他的职位，并授予他二等轻车都尉世职。毕沅在镇压叛乱过程中，成功捕获了石三保、吴半生、吴八月等人，但主要头目石柳邓仍然在逃。毕沅请求撤回部分军队，仅留下必要的兵力防守要隘，但未获批准。不久后，石柳邓被捕，嘉庆帝命令毕沅赴湖南镇抚。在此期间，毕沅还提出了修筑樊城城墙的计划，以工代赈，进一步巩固地方治安。
五、生前生后
嘉庆二年（1797年）六月，毕沅因长期劳累，身体状况急剧恶化，出现了手足麻木的症状。嘉庆帝得知这一消息后，特赐“活络丸”药物以示关怀。然而，药物并未能挽留住毕沅的生命。七月三日（1797年8月24日），毕沅在湖南辰州的当阳旅馆中不幸病逝，享年六十七岁。毕沅的遗体最终被安葬于灵岩山的东北麓，这是他生前颇为喜爱的一片土地。
嘉庆帝得知毕沅去世的消息后，下诏追赠他为太子太保，以表彰其一生的政绩与贡献。然而，嘉庆帝同时也指出，毕沅在湖广总督任内存在诸多失察之处，因此未给予谥号。八月，嘉庆帝又撤销了对毕沅的追赠，取消了太子太保的称号。这一系列的变故反映了朝廷对毕沅生前工作的复杂评价。
毕沅去世后，被安葬于苏州吴县木渎灵岩山麓的上沙村。然而，他的身后事并未因此结束。嘉庆四年（1799年），太上皇乾隆帝去世，嘉庆帝开始全面查办和珅。和珅因贪污腐败被抄家，并被赐死。由于毕沅与和珅之间有过较多交往，嘉庆帝决定追究毕沅在湖广总督任期内对“教匪”的失察责任。
嘉庆帝下令彻查毕沅的相关事宜，并最终认定他在处理白莲教起义等问题上存在失职行为。嘉庆帝因此下令，不仅不准毕沅的子孙承袭其世职，还革去了长孙承袭的世职及次子承袭的荫生资格。此外，毕沅的家产也被籍没。