一岗位上，他继续发挥自己的行政才能，为地方治安和社会秩序做出了贡献。不久后，道光元年（1821年），他被调任至福建担任布政使，并且还短暂地担任了山东布政使。这段时间，他积极投身于地方政务，特别是在财政管理和民政事务方面展现了卓越的能力。
然而，就在道光元年，由于父亲去世，他不得不暂时离开官场，回家丁忧。这是当时的一种传统礼仪，官员在父母去世时需要离职归乡守孝。这一期间，虽然暂时离开了官场，但并没有影响到他未来的职业发展。事实上，就在这一年，他继承了家族的一等侯爵爵位，进一步巩固了自己的社会地位。
道光五年（1825年），琦善迎来了职业生涯中的另一个高峰，被授予总督衔，并担任两江总督，这标志着他已经成为清朝地方官僚体系中的重要人物。在此期间，他还兼任了漕运总督，负责江南地区的重要物资运输任务。此外，他还被任命为内阁学士，显示出他在中央政府中的影响力日益增强。
然而，好景不长，道光七年（1827年），当他再次担任山东巡抚时，因在河工治理中的失误而遭到革职。不过，仅仅一个月后，他又被重新任命为山东巡抚，显示出朝廷对他依然抱有信心。这表明，在当时的政治环境中，官员的升降并非完全取决于一次失误，而是综合考虑多方面的因素。
道光九年（1829年），琦善首次担任四川总督，继续在地方治理中发挥作用。此后，他先后担任直隶总督兼管巡抚事务，并在道光十六年（1836年）再度成为协办大学士。道光十八年（1838年），他被擢升为文渊阁大学士，这是当时非常高的官职，意味着他在中央政府中的地位达到了顶峰。
然而，就在道光二十年（1840年），随着鸦片战争的爆发，琦善的角色发生了重大变化。他被任命为钦差大臣，并在同年9月28日至12月4日担任粤海关监督。在此期间，他试图通过外交手段解决与英国的冲突，但由于割让香港的决定，最终导致了道光皇帝的不满。道光二十一年（1841年），他因此被革去了大学士的职务，并被锁拿解京问罪，家产也被查抄。
在经历了一段时间的贬谪后，道光二十二年（1842年），他先后担任了四等侍卫和叶尔羌帮办