沅前往广西进行镇压。面对清军的围剿，洪秀全领导的起义军迅速行动，占领了重要的商业中心江口，并在那里与清军展开战斗，最终迫使清军采取围堵战术。
1851年2月至3月间，由于粮食短缺，洪秀全率领部队撤离江口，转向武宣东乡。在此期间，他开始着手构建新的军事指挥结构，分封五军主将，加强了军队的组织性和战斗力。4月，广西巡抚周天爵与向荣联合进攻太平军，但被洪秀全亲自督战击败。清廷意识到局势的严重性，派遣了赛尚阿为钦差大臣，并增派兵力，试图彻底消灭太平军。然而，在一系列的战斗中，太平军再次取得胜利，并于6月击败了乌兰泰的部队。
面对清军的强大压力，洪秀全决定改变战略方向，于7月向南突围，返回紫荆山。在紫荆山，洪秀全将部队分为前后两部分，以应对清军的进攻。然而，8月，清军偷袭成功，导致太平军失去了一些重要据点。在这样的情况下，洪秀全下令突围，于9月成功从新圩突围，并在官村岭击败了尾随的清军。
9月25日，太平军攻占了永安州城，并在此停留了半年多，进行政权建设和整顿。然而，由于粮食和弹药的耗尽，太平军不得不在1852年4月突围。在突围过程中，太平军遭受了一定的损失，特别是在蓑衣渡之战中，冯云山不幸牺牲，这对洪秀全来说是一次沉重的打击。
尽管如此，洪秀全仍然率领太平军继续前进，于1852年底占领了道州。在此之后，杨秀清提出了进军两湖、东取南京的战略构想。太平军继续向北推进，攻占了多个城市，并于1853年1月12日攻克了武昌。2月，太平军沿长江东进，相继占领了九江、安庆等重要城市。
3月19日，太平军攻克了南京，洪秀全于29日入城，并将南京改名为天京，定为太平天国的首都。在此之后，太平军分兵东征，攻克了镇江和扬州，进一步巩固了太平天国的势力范围。定都天京后，洪秀全致力于政权建设，颁布了《天朝田亩制度》，试图实现一个没有剥削的理想社会。
然而，随着政权的稳定，内部权力斗争也开始显现。洪秀全主张废除四书五经，但这一提议遭到了杨秀清的反对。在“天父下凡”的事件中，杨秀清借机迫使洪秀全妥协，但即便如此，《四书五经》