年十二月初十日（1851年1月11日），洪秀全在金田发动起义，宣告太平天国成立，并自称“太平王”。随后，洪秀全在武宣东乡自称“天王”，并任命杨秀清、萧朝贵、冯云山、石达开、韦昌辉为五军主将，其中杨秀清被任命为中军主将、左辅正军师，地位仅次于洪秀全。同年十月二十五日，洪秀全在占领永安州后，正式封杨秀清为东王、九千岁，并赋予他管治东方各国的权力。同时，其他四位王（西王萧朝贵、南王冯云山、北王韦昌辉、翼王石达开）均需听命于东王杨秀清，确立了他在太平天国中仅次于洪秀全的绝对权威地位。
在太平天国的创业阶段，杨秀清虽然较少亲自指挥前线作战，但他对于内部军政的管理和战略规划起到了决定性的作用。起义初期，农民军队存在着严重的散漫和自私现象，这直接影响到了战斗力。杨秀清利用“天父下凡”的宗教手段，多次对军队进行说教，传达必胜的信念，成功凝聚了全军的力量和意志。尤其是在永安封王四天后，杨秀清处理了太平军内部的叛徒周锡能事件。周锡能在脱离太平军后投降清军，并被派回太平军内部企图行刺洪秀全。杨秀清通过“天父下凡”的方式揭露了周锡能的真实目的，并将其处决，从而避免了一场可能给太平天国带来毁灭性打击的危机。这一事件极大地提升了杨秀清在太平军中的威望。
随着太平军撤离永安州，向北发展成为必然选择。在攻打桂林失利后，杨秀清提出了“略城堡、舍要害、专意金陵、据为根本”的战略构想，即主张放弃攻占重要城市，直接向东进发，占据江宁（今南京）作为革命的根本基地。这一构想得到了洪秀全的认可和支持。太平军进入湖南后，杨秀清与萧朝贵联合发布了多篇檄文，号召汉族人民参与反清斗争，扩大了太平天国的影响范围。
太平天国壬子二年（1852年，清咸丰二年）十二月初九日（1853年1月12日），太平军攻克武昌，进一步增强了太平天国的实力。在此基础上，太平军继续东进，于太平天国癸丑三年二月十四日（1853年3月19日）攻克江宁，将其改名为“天京”，并定都于此，正式建立了“小天堂”。杨秀清初时以朝阳门内江宁将军署为东王府，后因地理位置问题搬至汉西门前长芦盐运使何其兴的府邸。杨秀清的东王府虽