外围重新构建了坚固的防御体系，包括修建“万里长壕”和重建江南大营。面对这一严峻形势，太平天国高层决定采取行动打破僵局。同年七月，陈玉成与其他几位重要将领如李秀成、黄文金等在枞阳举行了第二次枞阳会议，制定了收复皖北并解围天京的战略计划。洪秀全此时重建了五军主将制，并任命陈玉成为前军主将。
按照计划，陈玉成与左军主将李世贤联手攻下了庐州府，迫使清军安徽布政使李孟群撤退至六安州。与此同时，后军主将李秀成从全椒出发直指滁州乌衣镇，并最终与陈玉成会师。八月，两路大军联合，在东西葛、乌衣等地击败了清钦差大臣德兴阿及胜保所部骑兵，随后顺利攻克浦口，再次打破了江北大营，恢复了天京与江北之间的联系。
正当陈玉成在外围作战取得进展之时，清湖北布政使李续宾却率领部队进入安徽境内，迅速占领了太湖、潜山等多个战略要地，并包围了三河镇——一个对太平天国至关重要的粮草补给基地。得知此消息后，陈玉成立即从江苏调集军队回援，通过巢县、庐州等地快速推进至白石山、金牛镇一带，意图切断李续宾的后路。同时，他还指示吴如孝联合捻军阻断庐州至舒城的道路，防止清军增援。李秀成也加入到这场战斗中来。经过周密部署，太平军于十月初九日发起总攻，经过五天激战，成功消灭了李续宾全军约六千余人，其中包括四百多名文武官员，取得了着名的“三河大捷”。这次胜利极大地稳定了天京上游的安全局势。
随着战事的发展，陈玉成因其卓越战绩被洪秀全晋升为英王，享有极高的军事决策权。然而好景不长，到了1859年夏天，天京再度面临危机。陈玉成奉命率部从庐州返回支援，联合捻军龚得树部攻打扬州，迫使围攻六合的清军分兵救援，然后趁机猛攻清军营地，歼灭福建提督李若珠所部三千余人。紧接着，他与李秀成协同作战，在浦口地区大败清军，击毙署湖北提督周天培。但与此同时，曾国藩秘密调动多隆阿、鲍超等四路大军向安徽发起攻势，企图夺取庐州和安庆。对此，陈玉成迅速作出反应，集结包括捻军在内的十余万兵力迎战，最终成功击退了多隆阿的进攻，并将目标转向湘军主力鲍超部所在的太湖小池驿。
1860年春季，天京又一次陷入危急状态。陈玉