赏。咸丰三年（1853），何桂清升任礼部左侍郎。
二、镇压太平天国
何桂清在镇压太平天国运动中的表现，是他仕途中最为人所称道的一部分。咸丰四年（1854），他被任命为浙江巡抚，此时正值太平天国运动风起云涌之际。太平军攻陷江宁（今江苏南京），整个东南地区为之震动。作为浙江巡抚，何桂清深知安徽徽州、宁国对于浙江的重要性，因为这两地不仅是浙江的屏障，也是抵御太平军的关键地带。
九月二十一日，何桂清升任浙江巡抚后，迅速采取行动。他驻兵黄池，扼守交通要道，并与浙江提督邓绍良共同抵御太平军。在何桂清的指挥下，清军成功击退了太平军的进攻，暂时稳住了局面。
咸丰五年（1855），何桂清面临的挑战更加严峻。他命令道员徐荣进攻黟县和石埭，但由于太平军主力的到来，徽勇战败，徐荣也在战斗中牺牲。面对这一挫折，何桂清没有气馁，而是上书咸丰帝，提出安徽与浙江应当互相支持，共同抗击太平军。咸丰帝对此表示赞同，并下达上谕，要求地方官员不分区域共同剿灭叛军。随后，安徽巡抚移驻庐州，徽州和宁国暂时由何桂清管辖。
在此期间，何桂清指挥徽州知府石景芬和副将魁龄等收复徽州府城及休宁县，并布置防线以防太平军再次入侵。同时，他还组织力量抵抗来自江西的太平军，成功击退了进攻，并收复了黟县和石埭。为了加强地方力量，何桂清奏请增加道员人数，并安排石景芬担任徽宁池太道，同时更换了战绩不佳的总兵，由江长贵接替。
咸丰六年（1856），何桂清继续指挥军事行动，联合邓绍良、秦如虎、都兴阿等将领合攻宁国府。在他的指挥下，清军取得了胜利，收复了宁国府城。朝廷对此给予高度评价，并嘉奖了何桂清及其部下。然而，这一年他也遭遇了一些个人困扰，好友杭州知府王有龄被控告，何桂清在回复中表达了不满，被中央责问，但他以健康原因请求辞职，最终被挽留。
咸丰七年（1857），何桂清被任命为两江总督，并迅速投入到统筹军饷的工作中。他推荐王有龄担任江苏布政使，负责军饷事宜，并协调其他将领共同作战。在冬季，清军攻克镇江，何桂清因此功绩被加封为太子少保。