咸丰八年（1858），何桂清除了继续参与镇压太平天国之外，还参与了与英、法、美三国的谈判，改订了税则和通商章程，进一步巩固了清朝的财政基础。
到了咸丰十年（1860），何桂清继续在军事上取得进展。他指挥部队收复了江宁九洑洲，并成功合围江宁。当太平天国忠王李秀成奇袭杭州时，何桂清迅速调集兵力支援，最终击退了太平军，并收复了临安、孝丰和安吉。这一系列胜利使他在朝廷中的地位更加稳固，咸丰帝也多次嘉奖他的贡献。
三、丢城失地
何桂清在镇压太平天国运动后期的表现，逐渐成为他一生中最大的污点。咸丰十年（1860），太平军对清军的攻势愈发猛烈。太平军围攻金坛，攻陷江阴，何桂清派遣总兵马得昭、熊天喜、曾秉忠以及副将刘成元分水陆两路抵御，但由于兵力分散，效果并不理想。太平军集结了十余万人，分别从建平和东坝两个方向出发，一支直逼江宁，另一支则窥视常州。面对如此强大的敌军，何桂清几乎失去了应对的能力。
不久之后，马得昭和周天孚分别前往支援苏州和常州，但太平军已经逼近金坛，并攻陷了句容。句容是清军大营的后方补给线，它的失陷导致清军的后勤供应中断。张玉良率军返回常州，但和春却急电调遣他前往大营增援。何桂清没有同意调遣张玉良，反而又调遣马得昭，但后者并未回应。此时，浙江巡抚王有龄写信劝诫何桂清不要离开常州，并警告说：“事棘时危，身为大臣，万目睽睽，视以动止。一举足则人心瓦解矣。”
不幸的是，天气恶劣，连降大雪，清军士兵饥寒交迫，无法得到足够的粮食补给，最终导致士兵哗变，纷纷逃离战场。和春与张国梁不得不撤退至丹阳。在这种情况下，何桂清上书陈述：“丹阳以上的军务由和春、张国梁负责；常州的军务由臣与张玉良负责。”部署刚刚稳定下来，太平军便直扑丹阳，张国梁在这次战斗中牺牲，和春逃往常州，这让何桂清感到极度震惊。
在局势进一步恶化的情况下，总理粮台查文经等人建议退守苏州。何桂清随即上书，将军事指挥权交给和春，自己则前往苏州筹措军饷。当他准备离开常州时，常州的绅士和平民阻拦道路，希望他留下。随行人员用枪驱散人群，造成十余