没有让慈禧独揽大权，后者仍然会在涉及重大朝政决定时征求慈安的意见，显示出对嫡庶之分的尊重。恭亲王奕的存在也为两人之间的合作提供了一定程度的协调作用。
尽管慈安在日常政务处理上显得较为退让，但在一些关键性的决策中，她仍然发挥了重要作用。例如，在平定太平天国起义过程中，她支持诛杀何桂清、处死胜保，并赏赐曾国藩、左宗棠、李鸿章等重要将领以爵位。特别是1869年，慈安授权山东巡抚丁宝桢诛杀了违规出京的内监安德海，这一决定赢得了广泛的赞誉，体现了她在关键时刻的决断力。
同治十一年（1872年），随着同治帝大婚，慈安的徽号被加上了“端裕”二字。次年，同治帝年满十八，慈安与慈禧撤帘归政，但这一短暂的归政并未持续太久。同治帝于同治十三年（1874年）十一月初十（12月18日）病逝后，慈安与慈禧再次垂帘听政，并立奕譞之子载湉继位，即后来的光绪帝。
光绪二年（1876年）慈安迎来了她的四十岁生日，徽号增加了“昭和庄敬”四字，至此她的全称为“慈安端裕康庆昭和庄敬皇太后”。光绪帝即位后，慈安逐渐退出了具体的政务处理，将更多的事务交由慈禧处理或是委托军机处。然而，在某些特定场合，如光绪六年（1880年）致祭东陵时，慈安依然展示了她在礼仪问题上的权威，使得慈禧不得不作出妥协。
五、中年病崩
光绪七年（1881年），对于晚清政坛来说是一个重要的转折点。这一年，慈禧太后突然患病，无法处理政事，慈安太后不得不独自承担起处理朝政的责任。然而，慈安素来不擅长处理复杂的政务，这一突如其来的重任让她感到压力巨大。
三月初九日，慈安太后突然感到不适，起初只是轻微的风寒症状。宫廷医生立即为她开具了药方，并给予了精心的治疗。然而，病情的发展超出了所有人的预期，不到一个时辰，慈安的病情急剧恶化。她出现了严重的类似风痫的症状，如神志不清、牙关紧闭、呼吸困难、痰阻气道、大小便失禁等一系列严重症状。
次日（即三月初十日，公元1881年4月8日），慈安太后的病情进一步加重，最终在戌时（相当于现在的晚上七点到九点之间），在钟粹宫内不