实现以天皇为中心的政治理想，同时受到多年来学习的宋代儒学的名分思想的影响，痛感必须打倒镰仓幕府，于是和近臣们密议讨幕的计划。此计划在正中元年（1324年）被发现，在幕府的干预下失败，史称“正中之变”。此后，后醍醐天皇打倒幕府的意志并未动摇，继续拉拢奈良和睿山的僧兵等，积极准备讨幕的工作。
元弘元年（1331年），天皇等人的预谋再次被幕府察觉。以日野俊基为首，文观、圆观、忠圆等主谋者被抓。后醍醐天皇在同年八月逃到大和的笠置举兵。以河内的楠木正成在赤坂城举兵，各地出现相继举兵的情况。接到天皇举兵的通知的幕府，于九月二日下令出兵镇压，幕府军从五日到七日离开镰仓出发。足利尊氏在九月五日失去父亲足利贞氏，佛事尚未结束就接到动员令。一般认为此事在尊氏的心中深深地刻上了对北条氏的憎恶。不久，北条大军将后醍醐天皇的藏身处笠置城攻陷，天皇被抓，神器也被幕府交付给由幕府拥立的光严天皇（量仁亲王）。足利尊氏等西上军于十一月返回镰仓。
元弘二年（1332年）三月，后醍醐天皇被流放于隐岐，事件的主谋们也受到处分，元弘之乱到此结束。然而同年末，赤坂城落城时消失踪影的楠木正成在千早城，后醍醐天皇的皇子护良亲王在吉野，相继举兵。进入元弘三年（1333年），播磨的赤松则村举兵，倒幕势力在各地再次蜂起。后醍醐天皇在闰二月逃出隐岐，被伯耆的名和长年迎接到船上山，向各地的武士下达纶旨，呼吁讨伐幕府。幕府得报，决定派遣大军，任命北条一门的名越高家、足利尊氏为大将使之上洛。
三、反戈倒幕
足利尊氏遵从镰仓幕府的要求，写下没有异心的起请文，以其妻赤桥登子、四岁的嫡子千寿王（足利义诠）为人质。三月二十七日，尽管心中对北条氏的专横跋扈充满不满，足利尊氏还是带领一族及被官以下三千余骑离开了镰仓。这次出征表面上是为了镇压后醍醐天皇的反叛，但实际上，足利尊氏已经在心中萌生了背叛幕府的念头。
在途中的三河国，足利尊氏向同族的吉良贞义咨询举兵之事。吉良贞义认为，此时讨幕已经算很晚，但仍劝说足利尊氏背叛幕府。这一建议坚定了尊氏的决心。随后，在近江国的镜之驿，细川