元禄十一年（1698年）才返回纪伊藩。回到纪伊后，德川光贞隐居，长子德川纲教继任家督和藩主职位。然而，命运多舛，宝永二年（1705年），德川吉宗的长兄德川纲教突然生了一场大病。当时，德川纲教并没有子嗣，于是三弟德川赖职便以养嗣子的身份继承了藩主之位。然而，同年五月，德川纲教不幸去世，享年四十岁。德川赖职继承藩主之位，成为纪伊藩第四代藩主。然而，德川纲教去世后不到三个月，德川光贞也因失去爱子而逝世，享年八十岁。一个月后，年轻的德川赖职也不幸离世，享年仅二十六岁。短短一年内，德川吉宗的父亲和两位兄长相继去世，这使他不得不在21岁时接过了纪伊德川家督的重任。同年十月六日（11月12日），德川吉宗正式成为纪伊德川家督，并得到将军德川纲吉赐偏讳，改名德川吉宗。宝永二年十二月（1706年1月），德川吉宗正式成为领有五十五万五千石的和歌山藩第五代藩主。同年，他还迎娶了伏见宫贞致亲王的女儿真宫理子女王，进一步巩固了自己的地位。
成年的德川吉宗皮肤黝黑，身材高大，六尺有余，强壮有力。相传他曾亲手降伏一头野猪，还有一次为追逐一只鹤一口气跑出两千米。健康的体魄不仅是他的特征，也是他的资本。他总是勤于政事，却依然精力充沛，仿佛从不知疲倦。然而，德川吉宗绝非只是一个空有一身力气的武夫。他继承了祖父赖宣、父亲光贞和兄长的爱好，喜欢诗歌、围棋和艺术。
三、主持藩政
德川吉宗在父兄相继离世后继承了纪州藩藩主之位，然而他接手的却是一块烂摊子。纪伊藩早在德川赖宣时代就向国库借了巨额债务，尚未还清。历代藩主为了招待将军和京都的公卿们，花费了大量的公款，再加上一场严重火灾后的重建费用，纪藩已经负债累累。不巧的是，宝永四年（1707年），南部海岸又连续发生了海啸（史称“宝永大地震”），淹没了农庄。这些天灾人祸无疑给年轻的德川吉宗带来了巨大的考验，但他却表现出了卓越的领导能力和对民众的深切关怀。
面对这些困境，德川吉宗首先表现出了对民众的关心。他常常下到町间村头探访百姓，有时甚至故意甩开家臣，自己去和百姓打交道。无论是带着家臣还是独自一人视察，他都穿得和平民