，率领87名船员，分乘三艘百十来吨的帆船，从西班牙巴罗斯港扬帆出大西洋，开始了他的第一次航行。
船队向南偏西航行，驶向加那利群岛。9月2日，圣玛丽亚号和尼尼亚号先到加那利群岛的哥美拉岛，平塔号则先去大加那利岛修理。9月6日，三艘船在哥美拉岛汇合，然后继续向西航行。9月9日，船队进入远洋深航行状态。
经过一个多月的航行，10月12日，哥伦布终于抵达了当地印第安人所称的瓜纳哈尼岛。他以为这是印度的一个岛屿，因此将其命名为圣萨尔瓦多。随后，他又先后到达了郎姆岛（称为圣玛丽娅岛）、斐迪南岛（长岛）、伊莎贝拉岛（克鲁克德岛）和哥伦布沙洲（胡门托斯群岛）。
10月28日，哥伦布抵达了今古巴东北奥尔金省的巴里亚港湾。他误认为这就是亚洲大陆，并在这里进行了详细的考察。随后，他来到西印度群岛中的伊斯帕尼奥拉岛（今海地岛），在岛的北岸进行了进一步的考察。
然而，在这次航行中，哥伦布并没有找到他梦寐以求的东方国家。但他坚信自己已经到达了亚洲的某个地方，并计划在未来的航行中继续探索这片未知的大陆。
三、第二次航行：建立殖民统治
1493年9月25日，哥伦布率领17艘船和1500名船员从西班牙加的斯港出发，开始了他的第二次航行。这次航行的目的是要到他所谓的亚洲大陆印度建立永久性殖民统治。
然而，由于粮食短缺等原因，大部分船只和人员在途中返回了西班牙。哥伦布率领3艘船继续在古巴岛和伊斯帕尼奥拉岛以南水域进行探索。在这次航行中，他的船队先后到达了多米尼加岛、背风群岛的安提瓜岛和维尔京群岛，以及波多黎各岛。
尽管哥伦布并没有找到他心目中的印度大陆，但他却在这片未知的海域中建立了多个殖民点，并试图对当地印第安人进行奴役和剥削。这些行为引起了当地印第安人的强烈反抗，也为后来的殖民冲突埋下了伏笔。
1496年6月11日，哥伦布带着丰富的战利品和奴隶回到了西班牙。他的这次航行虽然没有达到预期的目的，但却为西班牙在美洲的殖民扩张奠定了基础。
四、第三次航行：证实新大陆传说