广利奉旨，引军西至盐水。沿路小国恐慌不已，都各守城堡，以拒汉军。汉军乏粮，到达郁成之时，兵士只剩数千，皆都饥饿疲乏至甚。由是攻打郁成大败，只得撤退。
汉军往返两年，回到敦煌之时，士兵只剩下十分之一。
李广利遂派使者，上奏汉武帝，请求回师长安，再增援兵来攻。汉武帝得知所奏，大发雷霆，派使者拦守玉门关，说军人敢有入关者立即斩之。李广利大惧，因而留驻敦煌。
太初元年夏，浞野侯赵破奴对匈奴作战不利，损失士兵二万。汉朝众官奏请调回攻打大宛军队，专力对付匈奴。汉武帝认为既已出兵讨伐大宛，若不能下，则必为大夏、乌孙、轮台等国见笑。乃惩治邓光等建议撤兵等官，赦免囚徒步卒，征调边境骑兵，再征大宛。又增带牛十万头，马三万匹，驴、骆驼以万数计，兵器弓箭极为齐备。
由是全国骚扰动荡，相继供应征伐大宛，共有五十余校尉军官出征。
武帝又增派甲卒十八万人，到酒泉和张掖以北驻守，并新置居延、休屠两县。更征发天下诸郡，载运干粮供给汉军，驱车载运者络绎相连，直到敦煌。
又授任两名善相马者，以为执驱马校尉，准备攻破大宛以后，选取彼国良马。
李广利二次出征，队伍庞大，沿途各国无不迎接，出粮供养军队。大宛军迎战不利，据堡藉城墙守卫。汉军引水攻城，大宛坚守四十余日，陷入困窘。
大宛众臣大惧，相互商量：汉朝攻我，并无别故，只因我王毋寡隐马不献，擅杀汉使。今亡国灭族在即，不如杀王献马，汉军之围当解。
商议已定，于是杀死宛王毋寡，持其首级来见汉将李广利，答应献马求和。
李广利：我若不许，又当如何？
大宛使：将军来此，无非是为汗血宝马。汉军若是就此止攻，我国好马任取，并供粮食。如不肯止兵，我国则必杀尽好马，拼死以拒。康居救兵到时，内外夹攻汉军！
李广利闻此，问于众将。便有谋士进言：闻说大宛城内，今已找到会穿井汲水者，又兼城内粮食丰足。今宛王毋寡首级已得，又获汗血宝马，何不就受大宛之约？
贰师将军闻此，信以为然，遂许议和。
大宛人