子婴知道了赵高欲杀蒙氏兄弟，赶忙进宫劝阻二世，认为诛杀忠臣乃亡国之举。无奈，胡亥根本听不进去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻拦，实属危害社稷之举”的罪名，迫蒙毅自杀。随即赵高又遣使阳周追逼蒙恬，蒙恬悲愤难当，大声疾呼：“我何罪之有，无过而死乎？”遂吞药自尽了。
除掉蒙氏兄弟后，赵高便将谋杀的矛头转向了秦王室。
赵高一次就在咸阳杀掉了胡亥的12个兄弟，将10名公主碾死于杜邮（今陕西咸阳市东）。
公子将闾昆弟三人，被囚在内宫，赐死前，皆痛哭流涕，仰天大叫：“吾无罪”惨不及言。另一公子高，见众手足都死于非命，知道赵高不会放过自己，便想逃亡，却又怕连累亲族，遂提出为父皇殉葬的要求。
赵高就向胡亥报告说：“现在众人整天提心吊胆，自顾不暇，已经毫无犯上作乱之心。”胡亥大悦，对他深表欣赏。接着，赵高又排挤掉不少敢于直言进谏的官员，安插了大批亲信。
他的兄弟赵成，封为中车府令；女婿阎乐，当上了咸阳县令。
为了堵塞群议，防止二世与其他人接触，进一步把他控制于股掌间，赵高又编造谎言说：“天子之所以尊贵，就在于要随时保持自己的威仪，使人只闻其声，不见其形。陛下年纪还轻，如果在众臣面前不经意地暴露了弱点，恐为天下人耻笑。故陛下不如居内朝处理政事，由微臣等人一旁辅佐。这样，人人都会称颂皇上的圣明。”
胡亥把朝野大事交给赵高代理，于是不再上朝，一味寻欢作乐，决断之权大部落到了赵高的手中。随着权力的扩大，赵高的野心也不断地膨胀，将眼光转向了一人之下、万人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中显得日益迫切了。
李斯面对危局，屡次想进见二世，二世只是不许。
赵高见此情形，假意问李斯：“现在关东反叛的盗贼如此嚣张，但皇上仍然声色犬马，毫不关心。我本想劝阻一番，无奈位卑言微。丞相乃先帝重臣，说话有分量，为何不进谏呢？”
李斯苦笑摇头：“我何尝没有想过。只是现在陛下常居深宫，很难见到，我找不到机会啊。”
赵高见李斯已上钩，表面却不动声色：“只要丞相肯进言，