毛玠，字孝先，陈留平丘人，年少时为县吏，以清廉公正着称。因战乱而打算到荆州避乱，但中途知道刘表政令不严明，因而改往鲁阳，后来投靠曹操，提出“奉天子以令不臣，修耕植，畜军资”的战略规划，得到曹操的欣赏。后来毛玠与崔琰主持选举，所举用的都是清廉正直之士，而毛玠也很廉洁，因而激起天下廉洁之风，即使尊贵得宠的大臣，衣着车辆都不敢太奢华，毛玠和崔琰一改朝中风气，令曹操大为赞赏，曹丕也亲自去拜访他。建安十八年，曹操封魏公，毛玠改任尚书仆射，再典选举，又密谏曹操应该立嫡长子曹丕为魏国太子。建安二十一年，崔琰被杀，毛玠因而十分不快，后来有人诬告毛玠，曹操大怒，将毛玠收于狱中，及后在桓阶、和洽营救下，只被免职，不久逝世于家中，曹操在他死后赐他棺材和钱帛，拜子机郎中。
毛玠是陈留平丘人，在察举制的体制里，早年做过几年县吏，在当政期间，治理很是有方，且其本人为官清廉，很受百姓拥戴。但毕竟是乱世，虽说在中央有个皇帝，但其傀儡的本质天下人皆知，所以要想活命，必须另寻明主。毛玠早期看好的是刘表，刘表在群雄争霸就要萌芽之时，将荆州一地治理的很好，且其好门客，手下英才云集，对很多的有志之士而言，刘表处确实是理想之地。因为战乱，所以毛玠也准备南下，投靠刘表，一为避战难，二盼遇良主，行至半道的毛玠听说刘表的政策法令不明，大为失望，转道去了鲁阳。恰在这时，曹操占领了兖州，征辟他为治中从事，而在这时，对毛玠而言，曹操无疑是最佳选项，他选择了曹操。
就像诸葛亮给刘备讲解天下大事一样，毛玠也对时局做了一个全面分析，毛玠分析道：“今天下分崩，国主迁移，生民废业，饥馑流亡，公家无经岁之储，百姓无安固之志，难以持久。今袁绍、刘表，虽士民众强，皆无经远之虑，未有树基建本者也。夫兵义者胜，守位以财，宜奉天子以令不臣，修耕植，畜军资，如此则霸王之业可成也。”事实上，这些曹操自己心里也是明白的，能对举国之形势有如此分析者，定不是凡人，也就是因为此，曹操决定要重用毛玠，将毛玠转调为他自己官府的功曹。
后来曹操担任司空丞相，毛玠转任东曹掾，同崔琰一起负责选拔官员，有记载称崔琰声姿高