代少数没有卷入斗争的领导者，或许是刘巴给他的意见与他的作风不合，两人处得不好，刘巴便离开了。经由牂牁道时，被益州郡守拘留，差点要被杀掉，所幸太守的主簿觉得刘巴，似乎是个不简单的人物，便将他送去见见益州牧刘璋。
刘璋本来是亲曹派，派张松去对曹操表明态度，不料因为张松其貌不扬，曹操对他冷冷淡淡，憋了一肚子气回来的张松便劝刘璋和刘备合起来对付曹操，刘璋没什么主见，也就同意了。在政治上极为幼稚的刘璋，没听刘巴的逆耳忠言，张松暗通刘备的事情败露后，刘璋才明白刘巴当初的意见是正确的，但此时大势已去，益州果然很快被刘备收入囊中，刘备围攻益州时，曾号令三军：“谁敢加害刘巴，就灭他三族。”后来，士兵们拿住了无法逃身的刘巴，刘备大喜。
刘备再次盛情相邀，诸葛亮也写信对刘巴苦言相劝，走投无路的刘巴只好谢罪归附，被刘备任命为左将军西曹掾。诸葛亮对此也十分高兴，因为自从刘巴上任以后，诸葛亮的工作负担减轻了很多，刘备称汉中王后，以刘巴为尚书，法正去世后，又将刘巴晋升为尚书令，负责处理日常政务。
刘巴为人节俭，不愿与人交往，只重公事，导致刘巴不搭理张飞，张飞为此很愤懑，两人关系一直很紧张，诸葛亮曾劝刘巴对这位皇弟客气些，而刘巴则称：“大丈夫处世，当交四海英雄，如何与兵子共语乎？”。很重桃园结义之情的刘备对刘巴的这一点很反感，他对诸葛亮说：“刘巴这个人才智超人，如果无人替代，那么就用他，如果有人替代，那么就不必用他了。”关于刘巴冷落张飞这件事，东吴智囊之首张昭也站在刘备一边，认为刘巴这个人太过分，但吴主孙权却另有一番自己的看法，他说：“如果让刘巴随波逐流，取悦于刘备，他又怎能称得上是高士呢？”
刘巴最牛的贡献是在归附刘备后不久，史载，在刘备攻取益州之后，国库空空，刘备十分忧心，刘巴曰：“易耳，但当铸直百钱，平诸物贾，令吏为官巿。”刘备从之，数月之间，府库充实。刘备登基时，所有文诰策命都出自刘巴之笔，刘继兴考证，其时有诸葛亮、法正、刘巴、李严、伊籍“共造蜀科”之说：蜀科之制，由此五人所制。可见刘巴的能耐确实很大。
刘巴在章武二年去世，