兼任桂阳太守。赵范有一名寡嫂名为樊氏，姿色貌美，赵范想将她许配给赵云。但是赵云不同意，推辞说：“我们是同姓，你的嫂子就像是我的嫂子一样。”当时有人劝赵云接受这名美女，赵云回答说：“赵范是投降的，但其心不可测，何况天下女子不少。”不久之后，赵范果然藉机逃走，而赵云则毫无牵涉。
在平定荆南四郡，又得到原属刘表的部曲万人之后，刘备成为荆州牧，声势渐大，孙权建议双方结亲，刘备便娶了其妹孙夫人。两年之后，益州牧刘璋为防备曹操势力而向刘备求援，刘备便领兵三万入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人留守荆州，并任命赵云为留营司马，管理军事事务。此时孙夫人放纵骄横，放任她从东吴带来的侍卫和官吏，多有不法的行为，刘备知晓后特命赵云掌管内事，孙权获知刘备西征益州之后，便派了大批舟船欲接孙夫人回去，并叫她带刘禅一起归吴，幸得赵云与张飞一起带兵在长江截住东吴船队，并成功夺回刘禅。
刘备与刘璋决裂，从葭萌进攻刘璋，并召诸葛亮等人入蜀支援，诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县，在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。次年，与刘备、诸葛亮于成都会合，刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。
刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将，赵云反驳说：“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为，现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，须等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”刘备当即便采纳了赵云的建议。
刘备听从法正黄权等人的建议进攻汉中，汉中守将夏侯渊被黄忠所斩，曹操亲自率领大军来争夺汉中，并运送大量的军粮到北山下，有数千万袋，黄忠认为可趁机夺取这些军粮，赵云于是授予黄忠兵力去取北山。但是黄忠约定的时间之后仍未回来，赵云便带着数十骑出了营寨，查看黄忠等人的情况，恰巧遇到曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，刚与敌人交手，曹操的大军已