经开始亲政，且派人问责孙綝救援不成而诛杀大将之过，孙綝害怕会对自己不利，回到建业并称病不上朝谒见孙亮，他在朱雀桥南边修建宫室，命令其弟威远将军孙据，负责宿卫宫禁苍龙门，弟武卫将军孙恩、偏将军孙干、长水校尉孙闿分别驻守各个营地，想要以此来控制朝政以求自保。孙亮因为对孙綝不臣的行径大为不满，于是借口追究其三姐朱公主孙鲁育被杀事件的原委，降诏怒责孙綝的亲信虎林督朱熊，与外部督朱损当年没有匡正孙峻诛杀鲁育公主的错误，孙綝上表入谏求情，但孙亮不予准许，派遣左将军丁奉诛杀了朱熊与朱损。
此时，孙亮与孙綝的矛盾已经公开化了，因此孙亮则私下与其大姐全公主孙鲁班、太常全尚、将军刘承等，讨论诛杀孙綝事宜，但谋事不密，被孙亮的一个妃子知晓，那个妃子是孙綝从外甥女，于是偷偷向孙綝密报此事。孙綝连夜带兵缉拿了全尚，并派遣其弟孙恩在苍龙门外杀害了刘承，然后举兵包围皇宫，命令光禄勋盂宗到宗庙祭祀先帝，召集群臣宣布废掉孙亮，群臣十分震惊，无人敢违抗孙綝的命令。孙綝乃派遣中书郎李祟去夺取了玉玺，以诏书的形式向全国公布孙亮所谓的罪状，尚书桓彝不肯在诏书上署名，被孙綝杀害，典军施正劝孙綝立孙权六子琅邪王孙休为皇帝，孙綝表示同意，于是命令宗正写信给孙休，随后将孙休迎回建业登基称帝，另将废帝孙亮贬为会稽王，送回封国;将全公主迁徙至豫章郡，全尚则被流放至零陵郡。
孙休即位后，孙綝上疏给孙休，来表示自己的忠心，孙休则下诏封孙綝为丞相大将军兼领荆州牧。孙綝之弟孙恩被封为御史大夫、卫将军，孙据为右将军，二人皆封县侯。孙干为杂号将军、亭侯，孙闿也受封为亭侯，孙綝一门五侯，而且皆掌管禁军部队，权力远远超过皇帝，是东吴的大臣中一直以来未曾出现的事情。孙綝志得意满，开始肆意妄为，甚至破坏民间信仰，烧掉伍子胥庙，又破坏各地的祠庙，斩杀道士。
孙休登上帝位后，深知孙綝权倾朝野，尾大不掉，因此对他时刻提防小心。有一次，孙綝奉献牛酒给孙休，孙休担心酒里有毒，因此没有接受，孙綝于是用酒宴请左将军张布，喝到尽兴时，孙綝口出怨言道：“当初废黜少主时，不少人劝我应该自己即为称帝。我认为当今陛下贤明，所