苦思冥想，越想越急，越急越难以思就佳联，因而急出病来。多名郎中虽然能诊出其是肝火上炎，但究竟为何引起肝火上炎他们却未作思考，结果是头痛医头，脚痛医脚，都无法从根本上医治病症。而施耐庵则通过细心观察，认真分析，悟到了顾斐得的是心病，于是对症施治，以渊博的文学知识和精湛的医术，事半功倍地拯救了这位久治不愈的相思病患者。
另一方面，施耐庵的武功也相当了得，苏州城外灵岩山上，住着一个外地逃荒来的农夫，以种植经营茶园糊口。一日，本地一个恶霸路过，强夺茶园，毒打农夫，还赶了农夫下山。施耐庵赴苏州时，得知此事，决心打抱不平，便带这个农夫到衙门告状。该恶霸慑于施耐庵的名气，极不情愿地将茶园还给了农夫。但从此，却对施耐庵恨之入骨。他出银两雇了4个武艺颇高的恶棍，企图暗算施耐庵。
这天，4个恶棍围截了正独自走在路上的施耐庵。一个使铁棍的恶棍首先扑上去，举棍就朝施耐庵的头顶劈，施耐庵侧身让过，双手即刻抓住了铁棍，接着飞起一脚将对方踢出一丈多远。这时，其他3个恶棍一齐冲了上来，欲将施耐庵置于死地。而此时的施耐庵不慌不忙，将已夺到手里的这根铁棍左拨右点，上挥下捣，不一会儿，众恶棍就招架不住，纷纷败退。施耐庵又一横棍，一扬手，阻拦了他们的退路，4个恶棍无一能够脱逃。无可奈何之下，他们只好哭叫“施大人，棍下饶命”。施耐庵见他们俯首求饶，便也罢手，朗声喝道：“回去告诉你们的主子，不服气可以再来。”恶棍回去向恶霸如实禀报，恶霸听后也胆战心惊，从此再也不敢在乡里寻衅。从此，施耐庵武艺高强之名远扬。
辞官回乡不久，张士诚于施耐庵老家苏州起兵抗元，张士诚敬其文韬武略，再三邀请他为军幕，施耐庵抱着建造“王道乐所”的宏远计划欣然前往，为张士诚献了许多攻城夺地的计策。后因张士诚居功自傲，断专行，亲信佞臣，疏远忠良，施耐庵几次谏劝，张士诚都不予采纳，于是愤然离开平江，并作《秋江送别》套曲赠予同在张幕的鲁渊、刘亮等人。
后入江阴祝塘财主徐骐家中坐馆，除了教书以外，还与拜他为师的罗贯中一起研究《三国》《三遂平妖传》的创作，搜集、整理北宋末年以宋江为首的一百零八人在水