竭力奋战，突围而出。次年，朱能率兵进战夹河，生擒张安，后又连战顺德、大名、彰德、卫辉等地，紧接着又战西嘉山，破定州，攻下蠡南后，朱能升任都督指挥同知，成为朱棣麾下最年轻的主将，时年朱能三十一岁。
燕军进至山东临清、馆陶、大名、汶上、济宁一带，盛庸率南军于东昌，严阵以待。燕军屡胜轻敌，被南军打败，大将张玉死于战阵，朱棣自己也被包围，朱能率小股部队殊死迎战，保护朱棣冲出重围。由于建文皇帝不愿意承担杀死叔父的罪名，致使南军不敢致朱棣于死地，朱棣才得以逃跑，朱能也因此立下救主大功，晋升都指挥同知。
燕军进入山东，朱能绕过守卫严密的济南，攻克东阿、东平，尽破汶上诸寨，进至淝河。朱能在淝河设伏兵，大败十余万南军，燕军进抵宿州，与跟踪袭击的南军大战于齐眉山，燕军大败。燕军夺得的城池虽多，但往往得而复失，不能巩固，此战失利后，燕军士气低落，很多将领建议撤军。
朱能劝阻朱棣说：“兵家胜败是常事，怎能因为一时的小挫折就气馁呢？当年刘邦屡战屡败，项羽屡战屡胜，可最终的胜利者是刘邦。殿下您举兵以来获胜很多，此次失败不足多虑，还是应该以江山社稷为重，事情发展到这一步，只能整兵前进，怎么可能撤回继续作臣子呢？”朱棣同意，整兵进攻灵璧。在这次决战的关键时刻，唯朱能力排众议，对整个战争的胜败，起到了关键性的影响，并彻底改写了明朝乃至以后几百年的历史格局。
燕王朱棣进入南京城，文武百官纷纷跪迎道旁，在群臣的拥戴下即皇帝位，是为明成祖。靖难诸将中，张玉和朱能最为重要，张玉在东昌战死，朱能成为第一功臣，论功封左军都督府左都督、成国公，兼太子太傅。
朱能南征行至广西时，朱棣对侍臣道：“朕夜观天象，西帅有忧，难道要应在朱能身上吗？”十几天后，朱能死讯传来，朱棣听说后非常痛苦，下令停止上朝五天，表示哀悼，并亲自撰写了祭文，下令葬于昌平州北泽山，后来又追封为东平郡王，谥武烈，并赠上三代均为王爵。仁宗继位，下令将朱能作为配祭人，立牌位于成祖的太庙中，享受后人的祭祀。
朱能为朱明王朝建立了卓越功勋，其子孙世袭成国公，共传九世十二代，最后