吾绅，字叔缙，号纳斋，浙江开化县人。自小聪颖，经书过目不忘，考中举人，进士及第，廷策进士四百七十人，被选优秀者二十九人为翰林庶吉士，读书文渊阁，唯绅年龄最小，且质伟才硕，博览群书，为文立论鲜明，言辞激励，滔滔然无所凝滞，深博皇帝朱棣的称赞。被任命参与修撰《太祖实录》、《永乐大典》及《四书五经》、《性理大全》等，同事者四十余人，撰辑之功，吾绅居多。
成祖改绅为刑部主事，在职期间，理案有方，治狱有声，声誉甚隆。再迁本部郎中，因政学兼优，次年超拜礼部右侍郎。诏书初下，成祖对礼部尚书吕震说：“绅出自翰林，此朕昔所造，就今日得人用，可佐卿礼矣。”时，不少同僚好友前来庆贺，至其家，却一室萧然，了无供具，众客望之一笑而起。而成祖对其却十分器器重，经常于便殿召见试文论经，绅落纸如云，朗朗不跲，较诸同列者获赏独胜。
吾绅因奏对不合圣意，为吕震所排挤，放任广东参政，在赴任途中，路经武汉登黄鹤楼吟诗云：“高楼遥瞰大江头，词客重临忆旧游。黄鹤已随仙驭白，云远长伴楚天秋，巴山树色千年在，汉水波声日夜流，不必凭栏重回首，且将樽酒漫消愁。”借景寓意，以酒消愁，流露出自己的失意和淡淡的不满情怀。到任后立志图治，体察民情，审理案件，惩治贪官，致使广东吏肃民安，百姓有口皆碑。明成祖视朝，忽然想起吾绅，曰：“朕目中久不见长篇秀才。”遂命吏部下诏速召绅回京。诏至广东，绅即打点行装乘车欲行，百姓闻之纷纷拦道，攀车卧辙，极力恳留。复官南京礼部侍郎，未几，母病逝世，故里服阕期间，吾绅专程祭扫了好友，刚直敢言，因得罪权臣，被陷赐死的兵部给事中、同邑人虞京，并题写七律一首：“荏苒百年惊梦短，殷勤此日奠芳樽。荒原寂寂明斜日，古木潇潇起暮云。收涙忍流沾宿草，盟心不负缔新婚。世间多少延陵剑，殁后谁能挂故坟。”表露了人生苦短，朋友情长的深深思念之情。
复起后改刑部侍郎，奉命考察两广、福建等地官员政绩。其故友时任福建参议，利用职权，贪赃枉法，绅深入查访，掌握罪证后，依法严惩，同时撤职查办的官员三人，百姓拍手叫好，称其为“铁面巡按”。
绅与同邑华埠人、官居卫王府左长史