廷奏禀此事，英宗命兵部尚书王骥奔赴前线，处理边务。王骥斩杀安敬，并责成蒋贵立功。蒋贵受感动而振奋，正好朵儿只伯示弱，接连派使者入贡，蒋贵率轻骑将其击败于狼山，追至石城。
其后，听说朵儿只伯到兀鲁乃依靠阿岱汗，于是率二千五百人为前锋前往袭击。副将李安阻拦蒋贵，蒋贵拔剑厉声呵斥：“敢阻拦者死！”于是从镇夷出发，取近道直驰三天三夜，到达阿岱汗的营帐。阿岱汗正在牧马，蒋贵猝然冲入马群，令士卒用马鞭击打弓袋，使马群受惊，全部伏在地上。敌人失去马匹，只得挽弓步行作战。蒋贵纵马蹂击，指挥毛哈阿奋勇冲入敌阵，大败鞑靼。他又分兵为两翼，另派一百名骑兵登上高处为疑兵，转战八十里。正好甘肃左副总兵任礼也追敌到黑泉，阿岱汗和朵儿只伯只身远逃，西境至此荡定。王骥向朝廷报捷，蒋贵论功被封为进封奉天翊卫推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、柱国、定西伯，食禄一千二百石，给予诰券，允许子孙世袭伯爵。
英宗决策征讨反叛的麓川宣慰使思任发，于是召回蒋贵。命蒋贵佩平蛮将军印，充任总兵官，王骥提督军务，调发十五万兵力南征麓川，英宗亲赐蒋贵、王骥贵等人金兜鍪、细铠、弓矢、蟒衣等物。
思任发率军三万至大侯州，欲攻景东、威远，被明军击退，蒋贵、王骥于是率师抵达金齿，招降镇康守陶孟、刁门俸乞降，破昔刺寨，攻勐统。王骥聚众誓师，分三路进兵，其中蒋贵与王骥为中路军，攻克地势险要的上江寨，先后斩首五万级。随后直抵腾冲，取道南甸，至罗卜思庄，又派指挥江洪等率八千人抵达木笼山。思任发占据险要，将两万兵力分为七营，以援救叛军，副总兵刘聚、参将宫聚分攻不利。蒋贵于是与王骥、奉御监萧保自中路自发，左右夹击，击败思任发部，斩首数百级。蒋贵乘胜追至马鞍山，大破思氏的象阵，叛军“死者十余万”，思任发遁逃。麓川全境为之震恐。十二月，王骥、蒋贵等直捣麓川腹心，联合三宣六慰其它部族，大败思任发军，前后斩首三千三百九十余级，“焚溺数万”，思任发携妻儿逃往缅甸。在此役中，蒋贵冲锋陷阵，屡立首功，班师回朝时，因功进爵定西侯，增加岁禄三百石，允许子孙世袭侯爵。
思任发败逃缅甸后，仍不忘报复，他趁王骥等主力班