师，再次回到麓川作乱。英宗闻讯，再命蒋贵平蛮将军印，与王骥征讨麓川、缅甸。蒋贵、王骥抵达金齿，先遣使让缅甸送交思任发，缅甸阳奉阴违，蒋贵、王骥于是进抵腾冲，分兵五营，与都督沐昂等分道进讨。缅甸以重兵迎战，蒋贵率水师沿江而下，焚毁缅甸战船数百艘，与缅军大战一昼夜，取得大捷，思任发再次逃窜，其妻儿被明军俘获。在此役中，蒋贵的儿子蒋雄率三十人乘胜追击，却陷入重重包围，只得自刎投江，战后，蒋贵、王骥班师。
蒋贵忽染风疾，于家中去世，终年七十岁，英宗闻讣讯震悼，为其辍朝一日，遣礼部尚书胡濙等谕祭十四坛，追赠他为泾国公，谥号“忠勇”，葬于榆河乡泥井里的祖坟之旁。
蒋贵以小卒从军，征战五十余年，自南及北，“威镇边夷，西羌、北虏莫不畏仰”，是明朝初年重要的军事将领。