牲畜四千六百头，进升为右都御史。脱脱不花大举侵犯广宁县，王翱当时正在阅兵，敌军突然来到，致使明军溃败，王翱入城自保，有人说城无法守住，王翱提剑说：“敢说弃城者斩。”敌军退走后，王翱被罚停俸半年。
朱祁钰改换太子后，王翱被加授太子太保。浔州、梧州瑶人作乱时，总兵董兴、武毅互相推委，不负责任，于谦请让翁信、陈旺接替二人，而特派一名大臣总督军务，景帝于是任命王翱为首任两广总督。王翱到驻镇之地后，将吏都惶恐敬服，他推诚安抚，瑶人归顺，使辖区之内平安无事。王翱被召入京任吏部尚书，以协助年迈的吏部尚书王直，之前何文渊协助王直掌选官之政时，多有营私，被言官弹劾罢免，王翱接替他上任后，完全遵循原来的制度。
英宗复辟，王直致仕回乡，王翱这才专掌吏部事务，之后，石亨想除掉王翱，王翱便请求退休，本已获英宗批准，因大学士李贤力争，才又把他留了下来。后来，李贤被石亨逐出，也因为王翱的意见，英宗把他留了下来。两人关系非常好。英宗在用人时一定先询问李贤，李贤又推给王翱，因此王翱得以实现他的想法。英宗很尊宠王翱，时常把他召到便殿谈论，称他为“先生”、“老王”而不称其名。而王翱年近八十，记忆力已经很差了。王翱曾令郎官谈伦随他入宫，英宗询问原因，王翱叩头说：“臣老了，所聆听的圣谕，怕有遗误，所以令这个郎官来记下来，此人诚实谨慎，是可信的。”英宗听后很高兴。
太监曹吉祥之侄昭武伯曹钦发动叛乱，曹钦抓获大学士李贤，与李贤都被迫为其草拟奏疏向英宗谢罪，并数次进言保护李贤等人。不久，叛乱平息，王翱进升为太子少保。王翱屡次上疏请求致仕回乡，宪宗总是安慰挽留，还多次派御医来为他看病，王翱病重时，宪宗才准许他退休，王翱还没出都城便去世了，享年八十四岁，宪宗追赠王翱为特进、光禄大夫、太保，谥号忠肃，子孙获准世袭锦衣卫千户。
王翱在外任职多年，曾先后平息多次叛乱，并率兵击败兀良哈，他也是第一位两广总督，任吏部尚书十五年，遵循旧制，公正廉明。