逐吏部尚书尹旻时，借机诬陷秦纮是尹旻的同党，秦纮因而被降为广西右参政，后升任福建左布政使。秦纮升右都御史，总督两广军务。针对两广的情况，秦纮向明孝宗上疏三事：削夺镇守太监和武将的权力，太监、武将分镇各地并兼理民事，干扰地方司法，甚至擅杀无辜。有的还依仗皇帝威势，纵其家人非法经商谋利，扰乱了正常商业流通，与民争利，秦纮奏请朝廷革除天下镇守太监及武将兼理民事的权力；各总镇府的赏金库，金钱出入漫无节制，秦纮提出各镇府的财政必须由御史审计检查，杜绝贪污之源；在两广地区编制保甲，设立礼学，以绝盗源，以振文风。
对于秦纮的建议，孝宗全都允准，恩城知州岑钦进攻田州，赶走田州知府岑溥，与泗城知州岑应分据其土地，秦纮率军入田州，驱逐岑钦。岑溥返回知府，秦纮留官军驻守，平定了内乱，他又遣将讨平黎族叛乱者陵水、瑶族叛乱者德庆。
秦纮在两广的整顿触动了权贵的利益，引起他们的不满，安远侯柳景在两广军镇时，贪污军饷，屠杀良民，被秦纮揭露而下狱，柳景在狱中反诬秦纮残暴，孝宗令严加审查，结果毫无佐证，法司判处柳景死刑。柳景与孝宗庶母周太后家是姻亲，周太后在孝宗面前替柳景辩白，孝宗听信谗言，令将秦纮逮进京审问，结果证明秦纮清白无污。看在周太后面上，孝宗将柳景削爵闲住，秦纮也被罢官归乡。
秦纮的罢官，引起了朝野上下普遍的不满，以吏部尚书王恕为首的百余名官员联名保奏，数月后，秦纮才被改为南京户部尚书。西北边衅又起，鞑靼铁骑侵入陕西花马池，在孔霸沟大败明军，直抵平凉，西北震动，孝宗以秦纮久着威名，虽年老但仍可任用，起授他为户部尚书兼右副都御史，总制三边军务。
秦纮闻命后，以七十六岁高龄星夜驰抵固原，担负起总制三边，镇守西北的重任。他到任后，首先察看了延绥、固原、宁夏三镇的形势，到战场祭奠了阵亡将士的英灵，上奏其录用为国捐躯的指挥朱鼎等五人，抚恤战死者的家属，逮治了败将杨琳等四人之罪，更换守将，挑选壮士，兴设屯田，重申号令，使军威大振。
其次，他重新调配了三镇防务，强化了各镇的管理。三镇以固原地处最前线，只要固原稳固，其他各镇便可虞。秦纮首先