七虎，正注视着他的一言一行，原来他们向刘瑾要权办事时，刘瑾总是不肯照顾，时间一长，矛盾便逐渐激化。
安化王以诛杀刘瑾为名，举兵造反，至此武宗再也不能坐视不理了，他重新起用了都御史杨一清、太监张永为总管，讨伐叛军。杨一清因不依顺于刘瑾而多次受到刘瑾的迫害，辞职后还被刘瑾诬告而入狱，张永则也因刘瑾在宫中专横跋扈而与其多有过节。杨一清认为，只有像张永那样可能随意接近皇帝的人，才可能相机劝谏皇帝铲除刘瑾，杨一清晓以大义力劝张永，让他在皇上面前多多进谏，以铲除朝中刘瑾这颗毒瘤，张永被杨一清说动。张、杨二人率兵征讨，平定了宁夏叛军。
平叛中杨、张二人对刘瑾劣迹掌握得一清二楚，对刘瑾贪赃贿赂的行为更是十分不满，于是在返京后立即向武宗揭发刘瑾罪状，说他有谋逆的举动。武宗不禁大吃一惊，命令将刘瑾抓捕审问，武宗亲自出马，去抄刘瑾的家，结果发现了印玺、玉带等禁止百姓和官员私自拥有的禁物，在刘瑾经常拿着的扇子中，也发现了两把匕首，武宗见了大怒，终于相信了刘瑾谋反的事实。
刘瑾被处以凌迟刑，即千刀万剐，共行刑三天，在封建社会，除非谋反、杀父母亲等属于“十恶”的大罪，一般的死刑犯要等到秋天的霜降以后，在冬至以前才能处死。这是顺应天时，而春天万物生长的时候禁止行刑，也禁止捕杀幼小的鸟禽和走兽。但刘瑾属于谋反的第一重罪，所以不等到秋天的霜降到来就行刑了，原来受过其害的人家纷纷用一文钱，买下刘瑾已被割成细条块的肉吃下，以解心头之恨。
刘瑾的专权使朝政混乱，索贿受贿也直接导致了地方矛盾的激化，在刘瑾被处死后仅仅几个月，京城地区便发生了刘六刘七起义。