帝欣然接受。崔铣回到故里后，悉心读书，杜门绝交，不入官府，以课农种竹、训子授徒为乐。在此期间他修订了《彰德府志》并保留至今。
世宗即位后，朝中大臣纷纷举荐崔铣，嘉靖皇帝一纸诏命，崔铣收拾行装赴京上任，回到朝廷后，崔铣先是参与编撰《武皇实录》，后任南京国子监祭酒。他痛惩粗饮之弊，倡道教，正文体，使英敏者日进，庸钝者自励，期满者忘归，闻风者而来，深得国子生的爱戴。有人赞其是“振骨之遗才”，有“治世之相度”，可惜崔铣注定不会如此安逸，崔铣因“大礼”之争触怒了嘉靖皇帝，又一次被罢免。
崔铣禀性正直，刚正廉洁，他趁上书灾情时指责嘉靖皇帝：“进讲之日少，放免者多，接士夫之时什一，对内人者什之九。”告诫皇帝“无轻正统，无拂群情，无恃威可作，无谓己可继”，劝他按正统办事，这道奏章上书之后，崔铣随即又写了请辞书，要求辞官归乡。嘉靖帝一气之下批“崔铣准他辞”几个字，接到圣旨后，崔铣即日辞陵交印，临走时，送行者达千人之多。
后来，崔铣被任命为詹事府少詹事兼翰林院侍读学士，这是他第三次出仕，而距他上次为官也已十六年了，晚年出仕并非崔铣所愿，因为他早已习惯了淡泊的生活。上任后崔铣就处理了一件麻烦事情，当时有人为了讨取嘉靖皇帝的欢心，说南京有一条朱家巷，系圣祖出身之地，应大建园寝，设置护卫。嘉靖帝将此事交付于崔铣，让他去考察。崔铣到当地后，经过认真查证分析，发现没有确凿的证据表明这就是朱元璋的出生地，正直的崔铣没有迎合皇帝的欢心，如实禀报，避免了这一劳民伤财的工程，这种胆量和气魄在当时是非常可贵的。
崔铣晚年在安阳县城西部修建了一座书斋，命名为“后渠书屋”，在此耕读调养，弹琴书画，过着自由自在，洒脱无虑的清逸生活，慕名来访者络绎不绝，崔铣来者不拒。他热情招待八方来客，悉心讲授，但财礼一律不收，得到了人们的尊敬，口碑极佳。崔铣性格豪爽，爱饮酒，常与来访者对饮，在后渠书屋中，崔铣以“六然训”自勉：自处超然，处人霭然，有事斩然，无事澄然，得意淡然，失意泰然。他淡泊以明志，宁静以致远的心境被后人赞叹。