备御驾亲征，提督江西汀、漳一带军务的副都御史王守仁，主动调集湖广、南赣一带兵力三十万征讨，采取直捣南昌的战略。朱宸濠赶忙从安庆撤军救援南昌，两军在鄱阳湖相遇，进行决战。结果朱宸濠的叛军大败，朱宸濠本人也被王守仁擒获，次年被处死。
朱宸濠的叛乱平息后，胡世宁的冤狱自然昭雪，而且他冒死上疏、视死如归的秉性，刚直的“杭铁头”气质，更受到人们的敬重。出狱后，他先后担任湖广按察使、右佥都御史等职，后来世宗即位，胡世宁又提出了许多军备方面的建议，都被采纳了，以致世宗要升他的俸级，胡世宁连上两疏推辞。
胡世宁担任兵部左侍郎，除了建议办理边防事务之外，他还针对世宗迷信方士、滥用药物的习惯进行劝诫，并且从《四书五经》中摘编了讲义三章，供世宗阅读。胡世宁升任刑部尚书，在任职期间，他自始至终秉公断案，当时有件案子，是太监诬陷兵丁偷盗御服，有二千多人受到连累。胡世宁对太监的恶行了解得很多，怀疑这案子是太监诬告，经过认真审理，终于真相大白，法办了诬陷的太监，有一个大臣因私隙诬陷另一个官员，被诬的官员判了死罪，也因胡世宁秉公执法才得以幸免。
胡世宁转任兵部尚书，加太子少保，参赞军机事务，他在兵部尚书任内的主要贡献是提出“边备三事”：武备、人才、边储。其涵意是加强军事准备，重用军事人才，充实边境战争物资储备。又“陈兵政十事”，针对明代在西北边防中的薄弱战争环境，提出有针对性的措施。由于他的边境经营的策略正确，明代一直外患不断的北方边境，得到了短暂的安宁。这是胡世宁对国防事业作出的贡献。
胡世宁与朝内的权臣政见不合，加上身体日渐虚弱，于是决定辞官，告老还乡，他返乡时，世宗感念他为官清廉，给他很多赏赐，胡世宁竭力推辞，说：“此乃民脂民膏，臣有何功？敢当此重赏，望陛下留赐勋贤。”而世宗却说：“朕知卿清贫，而卿不为子孙计耶？”胡世宁表示，自己不为子孙打算，但是为家乡的父老乡亲着想，他提出自己的家乡杭州仁和笕桥，因临近钱塘江，是沙碛旱土，不产粮食，乡民要到百里之外的江苏吴江去买米来交纳漕粮，十分艰难。如果圣上以银两折成漕米，为民提供便利，胜过给我子孙恩德