吉囊率军十万屯贺兰山后，另派别部入侵凉州、庄浪，分别为凉州副将王辅、甘肃总兵官姜奭击败，世宗论功，进刘天和为右都御史。在试探性进攻后，鞑靼集结大军，再次准备入侵，刘天和认为鞑靼得知西边有防备后必然转攻东边，于是暗中命延绥副将白爵趁夜进军，与参将吴瑛会合。之后，鞑靼果然向东进入黑河墩，遭到白爵伏击，大败撤退，继而又攻蒺藜川，被白爵尾随袭击，死伤颇多。不久后，鞑靼再攻寇家涧、张家塔，为白爵、吴瑛击败。而入侵宁夏的鞑靼军，也被宁夏总兵官王效击破。世宗闻捷报大喜，进刘天和为左都御史。
吉囊再犯河西，刘天和率军将其击退，以功进兵部尚书。鞑靼即将攻平虏城，刘天和先在花马池埋下伏兵，待到鞑靼军失利时，向河上撤退，遭遇伏兵袭击，溺亡颇多。吉囊又趁虚攻固原，大肆劫掠，时值大雨积水，鞑靼军弓矢威力大减，全无士气。但明军诸将大多畏缩不进，刘天和斩指挥二人，起复大将周尚文统军。适逢陕西总兵官魏时追逐鞑靼军至黑水苑，与周尚文合兵夹击，大破鞑靼，斩杀吉囊之子小十王。鞑靼退兵宁夏，又遭宁夏巡抚杨守礼、总兵官任杰等邀击于铁柱泉，损失颇多。此役，三镇共斩获首级四百四十余级，世宗论功，加刘天和为太子太保，荫封一子为锦衣卫千户，前后十多次颁赐银币褒奖。不久后，刘天和被改调为南京户部尚书，又入朝担任兵部尚书，总督团营。
因“言官论天和衰老”，刘天和于是请求告老还乡，逝世，享年六十七岁，朝廷追赠少保，谥号“庄襄”，按例赐祭葬，葬于故乡锁口河。
刘天和平时留心医药，曾辑有《松篁冈刘氏保寿堂经验方》四卷，其中共25门，140余首方剂。此书在明朝时就被刻印成书，广为民间流传，医学家李时珍在《本草纲目》中也大量引用其验方。此外，刘天和还有《伤寒六书》、《幼科类萃》等书流传于世。