以我嗣皇帝位，非皇子也。”大学士杨廷和等请求朱厚熜听从礼臣所出具的礼仪，由东安门入居文华殿，择日登极，朱厚熜不同意。双方互不妥协，最后由皇太后令群臣上笺劝进，朱厚熜在郊外受笺，从大明门入，随即在奉天殿即位。
朱厚熜正式即皇帝位，继位不久，即命礼臣一起商议兴献王的封号，与杨廷和、毛澄为首的武宗旧臣们之间关于以谁为皇考，以及世宗生父尊号的皇统问题，发生了长达三年半的礼仪之争，史称“大礼议”。进士张璁进言，请求世宗“继统不继嗣”，请求尊崇生父，立兴献王庙于京师，世宗命廷臣集议，杨廷和等抗疏力争，世宗都不允许。世宗不顾朝臣反对，追尊生父兴献王为兴献帝，祖母宪宗贵妃邵氏为皇太后，母妃慈孝献皇后为兴献后，称孝宗为皇考，慈寿皇太后为圣母，兴献帝后为本生父母。兴献帝被追尊为“睿宗知天守道洪德渊仁宽穆纯圣恭简敬文献皇帝”，并将兴献帝的牌位升袝太庙，排序在武宗之上，改兴献王墓为显陵，大礼议事件至此以世宗的胜利最终结束。
世宗继位，政治上出现了清明的态势，重新录用正德年间因为直言进谏而获罪不用的诸臣，将田租减半，以前未交的赋税尽数豁免，罢大理银矿，诛杀钱宁、江彬，释放内苑的珍禽异兽，令之后不得进献。整顿朝纲，推行新政，裁抑司礼监的权力，撤废镇守太监，严肃监察制度，严分厂卫与法司职权。重视任用张璁、夏言等贤臣，吸取了前朝宦官当权乱政的教训，对宦官严加管束，中央集权得到复兴和加强，使朝政为之一新。
世宗以人品和才干选拔官员，多次降旨，要两京大臣、科道及在外抚按官询访贤才，世宗表示：“如果有才识优异堪当重任的，应当不拘资格，从公举荐，吏部如果遇到空缺，也应当酌情简用，不许避嫌推托。”世宗对外戚世袭封爵的制度作了变革，并成为永制。吏部方献夫奏称：“明仁宗洪熙以来，开始封赐外戚，其后外戚一门出现很多权贵，他们的爵位大多世袭相传。”故而有大臣建议世宗开始实行：已经封爵的贵戚只令其一人终身，其子孙不得再承袭爵位，今后皇亲、驸马，都不得再请求册封爵位。这项制度经世宗裁定后成为永制，即便是世宗之母蒋太后的娘家及陈皇后的娘家亦不准承袭世爵。
经济上严革贪赃