寅宫变”事后，世宗便搬到西苑的万寿宫，不敢住在紫禁城的寝宫里，宫婢之变后，世宗把转危为安归功于事玄之效，更加热衷于斋醮祈祷，他躬服道教衣冠，“以为祈天永命之事”；后妃宫嫔“皆羽衣黄冠，诵法符咒，无间昼夜寒暑”。
“南倭北虏”始终是明朝的祸患，各地也爆发多起民变。此时东南沿海工商业发展起来，而海禁依然厉行，沿海民众和王直集团与朝廷的斗争非常引人注目。爆发了“争贡之役”，此后沿海治安多次陷入危机，明朝遂宣布中断一切贸易，期望以围堵的政策来减轻倭寇的威胁，但也断绝许多贸易产业链相关从业人员的生计，致使贸易地下化，商业纠纷无从解决，遂转成武力报复，倭寇之乱不减反增，造成“嘉靖倭乱”。
在长城以北，蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边，兵力动辄数万，甚至数十万，明王朝的腐败军队根本抵挡不住蒙古的骑兵。吉囊袭扰大同，杀明朝指挥周岐，瓦剌部袭扰边塞，吉囊入寇万全右卫，总兵官白爵在宣平迎击，将其击败。俺答多次入塞袭扰，俺答汗进犯延绥，朵颜入寇，杀守备陈舜。俺答称汗，遣使议和并求通贡，世宗屡次拒绝，明朝政府首次把王直集团骚扰沿海地区称为“倭人入寇”。
俺答率军犯大同，总兵官张达和副总兵林椿皆战死，因贿赂严嵩子严世蕃而任宣大总兵的仇鸾惶惧无策，以重金贿赂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。俺答移兵东去，入古北口，杀掠怀柔﹑顺义吏民无数，明军一触即溃，俺答长驱入内地，营于潞河东二十里之孤山、汝口等处，京师戒严。世宗急集兵民及四方应举武生守城，并飞檄召诸镇兵勤王，俺答兵在城外自由焚掠，凡骚扰八日，于饱掠之后，得到明朝通贡的允诺，仍由古北口退去，史称“庚戌之变”。事后，严嵩又杀执行他的命令的兵部尚书丁汝夔以塞责，俺答以武力成功逼使世宗答应开市。
来自日本的仅有53人的倭寇从浙江绍兴上虞县登岸的，洗劫浙、皖、苏三省，攻掠芜湖、太平等州县二十余处，直逼留都南京城下，横行80余日，杀死杀伤官兵四五千人，爆发振武营兵变。戚继光率戚家军等在台州九战九捷，歼入寇台州之敌。此后，戚、俞联合，基本肃清福建、浙江倭寇，戚继光与俞大猷二军配合，击灭盘踞在广东、南澳的倭寇，东南